髓外白血病

白血病源于骨髓内的造血组织，白血病细胞随着血液带至全身所有组织或器官，但部分器官或组织会积聚较多，对器官产生临床症状或形成肿瘤，间或引致功能障碍，严重者甚至引致死亡。这些骨髓外出现的白血病状况，可称为髓外白血病，但如何界定为髓外白血病，不同报道采取不同标准，但大多不包括一些常见的器官或组织，如淋巴结、肝、脾等。较多报道的髓外白血病为中枢神经系统白血病（CNSL）、睾丸白血病（testicular leukemia，TL）、皮肤白血病（leukemia cutis）。有些亦将AML的牙龈浸润亦包括在髓外白血病。因白血病细胞随血液游走，所有血液流经组织均可能出现病变，在文献的报道中，不少罕有个案包括不同组织的白血病，如卵巢、眼、肾、心脏等。本文将集中讨论一些较常见且有临床意义的髓外白血病，一些罕有病例将不做详述。

髓外白血病可于诊断时出现，但更多是在复发时才出现。急性淋巴细胞白血病（ALL）与急性髓性白血病（AML）的髓外白血病有不同特征，治疗及预后亦有不同，故本节分开讨论。

一、急性淋巴细胞白血病

（一）中枢神经系统白血病（CNSL）

1．初诊断时 CNSL于诊断时一般少于5%，大多无临床症状，多是在第一次脑脊液（CSF）检查发现白血病细胞，少数患者出现头痛、呕吐、嗜睡或脑神经麻痹。国际公认的CNSL分为三级：CNS 1为CSF中未见原始细胞，CNS 2为CSF中白细胞数＜5个／ml但可见原始细胞，CNS 3为CSF≥5个／ml而有原始细胞，或临床有脑神经麻痹，或影像学见颅内肿块，BFM 95报道的2 169例，CNS 1占79．5%，CNS 2占5．2%，CNS 3占3．0%。另有6．8%为腰椎穿刺损伤而见原始细胞，5．5%腰椎穿刺损伤而未见原始细胞。腰椎穿刺损伤会增加治疗后的CNSL复发，故必须小心处理，在穿刺前输注血小板维持血小板＞50×109／L，找有经验医师操作，及给予适量镇静镇痛药以减少损伤。St．Jude报道498例中CNS 1占72%，CNS 2占20%，CNS 3占1．9%，而腰椎穿刺损伤并有原始细胞为5．6%。CSF内原始细胞数反映体内总的癌细胞数量，高危患者的总细胞数高而CNS 3的比例亦较高，反之标危患者CNS 1比例会较高。美国CCG1952的标危研究，CNS 1病例占92．6%，CNS 2占5．7%，而CNS3占1．6%，损伤性腰穿比例亦较低，为2．3%。T细胞、高白细胞＞100×109／L与Ph ALL均是CNSL的危险因素。

CNS 2与损伤性腰穿均会增高CNSL发生，美国CCG 1952方案报道CNS2的治疗后CNSL复发率比CNS1高3．9倍，应加强CNSL的预防，在诱导缓解阶段强化治疗，每周1次鞘内注射，比平常加多2次，而在巩固及维持治疗亦加2～4次鞘注。巩固治疗使用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）能有效减低骨髓及髓外复发。鞘注单用甲氨蝶呤与三联化疗（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松）在一随机对照研究中，三联化疗将CNSL复发从23%降至7．7%。St．Jude使用HD-MTX及强化鞘注化疗，将CNS2的CNS复发率减至6%。

CNS 3于诊断时大多并无症状，每周一次鞘注化疗亦已能在2～3周清除CSF原始细胞，有提议每周2～3次，但并无数据显示其优越性，全身化疗的地塞米松亦有效加速清除CSF原始细胞，CNS 3患者应予采用。随后巩固治疗应包括HD-MTX，5g／m2×4次。大多数方案在完成巩固治疗后都施以头颅放疗，美国及英国提议24Gy，分10次照射，BFM方案则采用18 Gy，18～24Gy放疗对儿童脑部发影响颇大，如生长发育、内分泌失调、智力发展障碍，白质脑病，最严重为继发性第二脑肿瘤。St．Jude最近报道XV方案结果，9例CNS3病例只以全身化疗及强化鞘注化疗，并无放疗，随访中位时间4年（1．2～8．4年），只有1例CNSL复发，在CNSL复发再经治疗仍有机会达至长期第二次缓解，提议CNS放疗在诊断时或不需要，但上述研究病例数少，需大量病例及长期追踪研究肯定其结论。CNS3一般预后比CNS 1／2差，BFM95方案采用18Gy治疗CNS3，6年EFS与CNS 1／2无明显分别，St．Jude XV方案CNS3的5年EFS仅43．2%，治疗失败主要为骨髓复发。

2．复发 随着化疗进步及对高危患者采用预防性放疗，CNS白血病复发率已大大减低。BFM95方案将放疗限于高危及T-ALL，少于20%病例需放疗，单纯CNSL只有1．8%，按危险因素分析，标危为1．1%，中危为2．2%，高危为2．4%。合并骨髓与CNS复发率为2．2%，以高危组较高（4．7%）。CNSL复发可以无任何症状，只是在定期鞘注时CSF发现原始细胞增加。在停止化疗后CNSL，可表现为头痛、恶心、呕吐、疲乏或烦躁，颈项强直，视盘水肿，抽搐等。脑神经麻痹以第Ⅶ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对脑神经较常见，浸润视神经可引致视力不清，听神经浸润影响听觉，发生耳鸣。有少部分浸润下丘脑-垂体，食欲中心受损，引致大量进食，体重急剧增加，亦可能引起内分泌紊乱出现尿崩症。有少数患者出现脊髓浸润，当软脊膜受累可引致脊髓神经受压，出现下肢无力、大腿麻木、大小便失调。颅内肿块较罕见。中枢神经症状可多样化，故急淋患者若出现不能解释的神经症状，应考虑CNSL。眼底检查可能见视网膜浸润，出血或视盘水肿，提示CNSL发生率高，诊断CNSL需CSF检查，但患者若出现颅内压增高症状，需小心衡量是否适宜作腰椎穿刺，如需要可拍CT评估颅内压。颅内压增高而需紧急治疗，可用静脉地塞米松，能有效进入CNS。

脑脊液细胞学对诊断CNSL非常重要，但有些时诊断困难。CSF采集后应做沉淀细胞学检查，离心后涂片镜检可见幼稚细胞，但形态有时与非白血病引起的细胞增生不易分辨，如病毒感染亦可生类似白血病原始细胞的异常细胞，鞘注化疗有些时亦可引起化学性反应而增加白细胞，若有疑问可送外院专家再检，CSF做tdt检查有帮助，亦有提议CSF细胞做免疫分型。初诊时骨髓细胞有IgH和TCR基因重排，在有疑问个案亦可尝试检测CSF中IgH与TCR基因重排，但注意假阳性结果。

影像学检查一般不需要，CNSL的影像阳性率不高，即使有脑神经麻痹如面瘫，MRI亦大多正常。但CNSL浸润脑膜时，CT增强检查可见明显脑膜增强信号。脑电图检查一般无特异转变，不能确诊CNSL，通常不需进行。

CNSL以往预后不好，大多随后伴有骨髓复发，或第2次CNSL复发。近年强化治疗CNSL，预后已大为改善，总体单纯CNSL复发，EFS可达70%。最重要预后因素为复发时间，或第1次缓解时间。美国POG报道单纯CNS复发，治疗后4年EFS为71．1%，第1次缓解＞18个月以上，EFS高达83．3%，但第1次缓解＜18个月，即非常早期复发，EFS仅46．2%。德国BFM方案亦有类似结果，＜18个月复发EFS 29%，18～30个月复发EFS 45%，＞30个月复发EFS 67%。

复发后先以鞘注化疗达至CSF缓解，每周1次三联鞘注伴以全身性化疗，即使骨髓血液学缓解，但以微小残留病（MRD）检查骨髓，高达80%是MRD阳性，故必须配合以全身性化疗预防骨髓复发。在巩固治疗后，应施以中枢神经系统放疗，有提议24～30Gy头颅放疗，再12～18Gy脊椎放疗。脊椎放疗对骨髓抑制较严重，随后不能承受强化疗，只能接受维持治疗，且HD-MTX亦不应放在放疗后使用，对脑部不良反应太大。有些方案如BFM复发方案，提议只做颅内放疗，限于18Gy。患者在第1次治疗时已接受过颅内放疗，之后再做第2次放疗，两次放疗的总剂量相当大（18Gy＋12Gy），长远后遗症亦较严重。

（二）睾丸白血病（testicular leukemia，TL）

1．初诊断时 在初诊断时睾丸有临床症状并不常见。有1%～2%男性临床诊断TL，但例行睾丸组织活检，可高达25%有病理浸润。以往有报道TL的复发率高，预后较差，5年存活率只有37%，无TL男孩的存活率为75%。有些中心曾行睾丸活检，如20世纪七八十年代ALL男孩在完成化疗时活检，但活检的假阴性率高而预测复发的准确度低，故现在的治疗方案均停止这检查。

睾丸浸润在初诊时如肝脾浸润般普遍，早期浸润无任何症状，但部分较多浸润者出现局部肿大，较多为单边，大多无疼痛，但质硬。临床表征明显，故睾丸活检并非必需，影像学如超声波检查可帮助诊断。欧洲癌症研究及治疗组织（EORTC）报道1 159例男性ALL，13例（1．1%）有临床TL，与无TL病例比较，TL组有较多高危因素：年龄＞10岁（39%vs 17%），白细胞＞100×109／L（54%vs 15%），T-ALL（46%vs 19%），有CNSL（15%vs 2%），皮肤浸润（23%vs 1%），第8天泼尼松反应差（46%vs 13%），临床高危组（54%vs 16%）。St．Jude报道811例男性ALL，共19例（2．3%）有临床TL，亦多属高危组，发病中位岁数8．7岁，白细胞数118．2×109／L，7例（41%）为T-ALL，部分曾做两侧活检，双侧浸润比例甚高。

在常规使用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，1～8g／m2）后，出现睾丸复发率已大大降低，只有0．5%～2%，有报道使用中剂量MTX 500mg／m2，亦可减低TL复发。治疗初诊TL预后亦有改善，采用强烈全身性化疗已有效治疗TL，不需做特别睾丸局部放疗。现在大多方案不需活检肯定诊断，亦不会包括睾丸放疗。大多数TL患者在初诊时已属于中危或高危，全身性化疗方案已是较强方案，通常已包括HD-MTX，但需要何种高剂量，1g／m2、2g／m2或5g／m2，并无肯定答案，但以上剂量治疗均有成功个案报道。若患者并无任何高中危因素，化疗方案应予以强化疗包HD-MTX。大部分患者在诱导缓解及早期巩固治疗后，TL的临床症状均消失，睾丸恢复正常大小及软质，若仍然有肿大应考虑做活检，若仍有白血病细胞，需考虑放疗。

TL病者有其他高危因素，故复发率较高，但大部分复发于骨髓或其他髓外组织如CNSL，极少病例于睾丸复发。EORTC报道TL患者的8年EFS为59．3%，与无TL的67．5%无明显差异，8年存活率亦无分别（68．4%和79%）。而St．Jude报道早期（Total X-X1）方案，TL与无TL的EFS及存活率有明显差异，30%vs 57%及30%vs 74．3%，但采取强化疗方案的XII-XIV组，TL与无TL组疗效已无明显差异，EFS为55．6%与72．9%，OS为77．8%与82．8%。EORTC 58881研究采用强化疗，高危组HD-MTX 5g／m2共10次，高危6例TL只有1例复发。

2．复发 睾丸白血病复发已大大减少，BFM95方案1 226例男性，只有12例TL复发，仅1．0%，该方案所有病者均接受至少4次5g／m2 HD-MTX，相信是低TL复发率的重要因素。复发时可能完全无症状，故再治疗及停化疗后的常规体检应包括睾丸检查，亦可教育父母或患者在家中自我检查。

单独TL复发时，通常骨髓或其他器官亦可能有浸润，但白血病细胞数较低，一般不容易察觉，故若只以局部治疗TL，短时间内骨髓复发。单独TL复发时间一般较晚，大多是诊断30个月后出现。最近国际BFM组一项单独髓外复发的研究，对骨髓行微小残留病（MRD）检测，以IgH及TCR基因重组PCR方法，敏感度为10-4，64例临床单独髓外复发，59%CNSL，33%TL，CNSL复发的骨髓MRD＞10-4为57%，复发时间与MRD水平并无明显关系，＜18个月与18～30个月及＞30个月的MRD阳性率为70%～80%。MRD＞10-4的预后较差，EFS仅30%，而MRD阴性的EFS为60%，而最明显差异为＜30个月复发，MRD阳性与阴性的EFS为11%与67%，但复发＞30个月者的EFS及OS均无明显分别。

TL复发的治疗应先以全身性化疗做再次诱导，德国BFM复发方案将早期及后期（＞30个月）复发分入不同危险组别，S1或S2治疗组。S1组在缓解后再以6次巩固治疗及1年维持治疗，S2组则8次巩固加2年维持治疗，BFM 95／96方案S1与S2组的EFS为79%与48%。睾丸局部治疗大多采用放射治疗两侧睾丸，若只放射肿大一侧，另一睾丸很快便复发，故应两侧均包括照射范围内。标准放射剂量为24Gy，较低剂量可能有较高的第2次复发机会。24Gy睾丸放疗对性腺伤害大，预期将来不育机会十分高，放疗对内分泌也有不同程度影响，成年后雄激素低，而FSH及LH高，部分青春期发展延迟，需接受替代治疗。德国BFM提议以手术配合放疗，手术切除临床肿大一侧睾丸，若另侧活检阴性，用15Gy放疗，大部分患者可保留内分泌功能，足够产生自发青春期，而手术切除后放入假体，在外观上比24Gy放疗后的缩细睾丸可能更易接受。

无论放疗或手术切除，长远后遗症较多及不能恢复功能，一些家长亦不能接受。荷兰曾报道5例TL复发患者，只以强烈全身性化疗而不作局部性放疗，追踪8年（1～15年）均无复发，化疗均包括大剂量MTX 6g／m2或12g／m2，6h输注完成，重复数次，随防追踪发现睾丸发育正常，内分泌检测亦属正常水平，达青春期者并无发育延迟，2例做精液检查而精子数量正常。上述HD-MTX及强化疗对性腺似无严重伤害，但注意病例数少，而该5例均是晚期复发，在停止第一次化疗后8～71个月，属预后较好一组。如上述MRD检测能在睾丸白血病复发时亦能应用上，可能更准确预测其后复发率，若能避免放射睾丸，对男孩成长后的生活质量将大大提高。

（三）其他位置髓外白血病

ALL的白血病细胞随血液流至全身各器官，大多无症状。女性卵巢受浸润可形成肿块，但颇为罕见，经化疗后可达缓解，未有证据对预后有影响。肾脏受白血病浸润颇普遍，但大多肾功能正常，并无任何症状，超声波下可见肿大，化疗后可恢复正常。肾功能不正常而白细胞数高，应考虑白血病浸润引起，若影像学有肾肿胀应小心，尤要预防肿瘤溶解综合征可能引致的肾衰竭。皮肤浸润在ALL较少出现，可表现为皮疹或肿块，婴儿白血病较常出现。心脏浸润可表现为心包积液，表现为心力衰竭及心脏扩大，较罕见为心肌浸润引致心力衰竭。

眼球或神经浸润可引致视物不清，眼球其他组织浸润可表现为疼痛、怕光、红肿或突出眼球状，眼底检查可见出血、视盘水肿，白血病浸润的棉花状转变，发生率为1．2%～4．4%，而此种浸润可出现于初诊或复发，而大多数患者属高危组，CNSL机会较高。全身性化疗为必需，若患者出现视力影响，必须尽快控制白血病，有报道在化疗时加上局部放疗，放疗剂量为6～24Gy，好处是能较快清除眼内白血病细胞，对保留视力有帮助。也有研究放疗＞20Gy患者，随后的眼球复发率较低，有一报道25例单独眼球复发，化疗加局部眼球放疗患者的长远存活率较高。眼球放疗的后遗症包括眼眶骨骼发展不全，白内障颇常见，眼晶状体能承受10Gy，但清除眼球内白血病细胞可能需20Gy以上，放疗引起的白内障是可以手术治疗，可减低复发率。泪腺可承受较高放疗，达20Gy，受损可引致泪水分泌不足而引致眼干症状。眼角膜及视神经可承受至50Gy。

二、急性髓性白血病（AML）

AML出现明显的髓外白血病比ALL常见，美国CCG一研究，1 832例中有199例（10．9%）髓外白血病。另一特点为绿色瘤，实为白血病细胞积聚成肿块，因有MPO而出现蓝绿色。与ALL不同是睾丸白血病十分罕见。

（一）中枢神经系统白血病（CNSL）

约5%AML患者在发病时有CNS浸润，表现与ALL相似，大多无症状，只在CSF中见增高白细胞并有原始细胞，诊断标准亦如ALL。少数在脑部出现绿色瘤，可引致头痛、恶心、呕吐、畏光、脑神经麻痹。CNSL较常见于婴儿、M4及M5型、高白细胞病例。CNSL复发率低，故大多数方案只包括数次鞘注化疗，CNS复发率＜5%。大多AML方案都含大剂量阿糖胞苷（HD-AraC），可透过血-脑屏障进入脑部减少复发。BFM方案包括预防性脑部放疗，从18Gy减低至12Gy，但放疗功效主要是减少骨髓复发，对CNSL并非必需。CNSL复发大多伴骨髓复发，治疗应以全身化疗加头颅放疗18～24Gy，随后亦应进行干细胞移植。

（二）皮肤

CCG从1983-1995年共1 832例新诊断AML，其中109例报道有皮肤髓外白血病（EML），病发率为6%，男性占52%，发病中位数2．6年，白细胞中位数28．8×109／L，FAB分型以M4或M5为主，共63%，另16%为M2，伴有CNSL比例偏高，共19%。日本报道240例新诊断AML，髓外白血病56例（23．3%），其中13例（5．5%）为单独皮肤EML，也是M4／M5为主（11／13），白细胞较高（55．4×109／L）。东方人与西方人皮肤EML十分相似，临床症状相近。细胞遗传学分析此组病例，11号染色体异常（15%），t（8；21）（6%），正常（9%）。

皮肤浸润表现为丘疹、斑疹、肿块，色泽由深红至蓝紫色不等，通常无压痛。皮肤EML可在诊断或复发时出现。浸润位置并无固定，可小范围几粒肿块，或广泛性皮疹。若伴有骨髓白血病，临床诊断即可，但少数病例在发病时只见皮肤白血病，骨髓中原始细胞＜5%，不能诊断为典型白血病，诊断需以皮肤病理决定，皮肤活检送病理科，光镜下可见髓性白血病细胞形态，细胞化学染色反应亦为AML。在CCG109例皮肤EML中有6例为纯皮肤EML而无骨髓浸润，若不予治疗，在数周至1～2年内会发展至骨髓及全身。EML的预后有争论性，有指为预后差，但亦有分析指单纯皮肤而无其他不良因素如高白细胞、CNSL等，EML的预后与其他无EML分别不大。CCG研究EML 5年EFS为26%，与无EML组的29%比较无差异。日本报道有或无EML的存活率并无分别（77．3%vs 77．6%），分析EML与白细胞对EFS的影响，结果为：①EML＋白细胞＞100×109／L，EFS 23．8%；②EML＋白细胞＜100×109／L，EFS 61．9%；③无EML而白细胞＞或＜100×109／L，EFS为62．4%～63．5%。EML患者复发时，皮肤为较常复发位置（43%）。

治疗以化疗为主，大多数皮肤肿块在化疗后均消失。局部放疗是否需要尚有争议，CCG在以前数个研究中采用不同策略，曾单以化疗，亦有提议对有症状施以30Gy，亦曾建议对所有EML放疗，各医院执行有差异，EML接受放疗率为59%，剂量4．5～30Gy，中位剂量20Gy。放疗组与非放疗组的EFS并无分别（43%vs 41%），故现在大多数方案也不建议做常规放疗。

（三）绿色瘤（Chloromas）

绿色瘤可在身体不同部位出现，较常报道位置：眼眶骨（40%），头颈部（21%），中枢神经（21%）；亦有少数在睾丸、肠道、心脏、淋巴结出现。绿色瘤可出现在骨髓白血病出现前1～2年。与皮肤EML比较，绿色瘤发病年岁较大，平均5．9岁，白细胞数较低（14×109／L），FAB M2占42%，而M4／M5只39%。t（8；21）为最常见染色体异常（33%），11号与16号染色体异常仅16%及11%。因t（8；21）较常见，故预后亦较佳，5年EFS为46%。若单独EML而无骨髓AML，预后更佳，EFS达76%。

临床症状取决于绿色瘤位置，眶骨浸润可引起疼痛、眼球外突（图7-10）。中枢神经位置可引致神经症状，如下肢无力或大小便不正常。诊断可先做骨髓检查，肿瘤部位做CT或MRI，骨髓正常者则应做肿瘤活检，活检除常规病理检查，亦应做细胞遗传学检查，如FISH或融合基因检测。治疗仍以全身化疗为主，化疗如肿块不完全消退，应再做活检以确定是否有残留，残留肿块需加用局部化疗。复发患者如有绿色瘤出现在原发部位，应加上局部放疗20Gy。在诊断时出现严重症状如脊椎神经受压出现神经症状，局部放疗亦可更快及有效将椎内绿色瘤缩小，故应尽快安排紧急治疗。

图7-10　眶骨浸润引起眼球外突

（四）其他髓外白血病（EML）

除上述器官受EML浸润亦有不少报道其他一些器官及组织EML。牙龈浸润引致肿痛，最常见于M4、M5，心脏浸润引起心包积液和心力衰竭，亦有报道传导阻滞引起心律不齐。M7 AML患者中小部分（22%）有t（1；22），80%发病小于1岁，甚或是先天性，在出生时已有症状，患者多表现为器官肿大，尤其是肝大。肝质硬、肿大可引致腹胀及呼吸困难，病理组织有严重纤维化，AML细胞浸润或不明显，有些病例不容易诊断，骨髓亦呈现纤维化，或需重复检查才能确诊，怀疑个案应作细胞遗传学检查t（1；22）（p13；q13），或融合基因OTT-MAL。文献报道误诊率达18%，如神经母细胞瘤、血管瘤或其他肉瘤。

青春期女性有报道乳房AML复发，尤其是干细胞移植后较常见，表现为乳房硬块，活检有AML原始细胞浸润，化疗可缩小，但预后不好，大多随后骨髓复发。

（李志光　顾龙君）

参考文献

［1］Moricke A，Reiter A，Zimmerman M，et al．Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment nurden and improve survival：treatment results of 2169unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trail ALL-BFM 95．Blood，2008，111：4477-4489

［2］Pui CH，Boyett JM，Riveria GK，et al．Long-term results of total Therapy studies 11，12and 13Afor childhood acute lymphoblastic leukemia at St Jude Children’s Research Hospital．Leukemia，2000，14：2286-2294

［3］Matloub Y，Lindemulder S，Gaynon PS，et al．Intrathecal triple therapy decreases central nervous system relapse but fails to improve event-free survival when compared with intrathecal methotrexate：results of the Children’s Cancer Group（CCG）1952study for standard-risk acute lymphoblastic leukemia，reported by the Children’s Oncology Group．Blood，2006，108：1165-1173

［4］Hann I，Vora A，Richards S，et al．Benefit of intensified treatment for all children with acute lymphoblastic leukaemia：result from MRC UKALL XI and MRC ALL97randomized trials．Leukemia，2000，14：356-363

［5］Bostrom BC，Sensel MR，Sather HN，et al．Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia：a report from the Children’s Cancer Group．Blood，2003，101：3809-3817

［6］顾龙君．儿童急性淋巴白血病诊疗建议（第三次修订草案）．中华儿科杂志，2006，44：393-395

［7］Nachman JB，Sather NH，Senseb MG，et al．Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy．N Engl J Med，1998，339：1080-1081

［8］Mitchell CD，Richards SM，Kinsey SE，et al．Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia：results of the UK Medical research Council ALL97randomized trial．Br J Haematol，2005，129：734-745

［9］Veerman AJ，Kamps WA，van den Berg H，et al．Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia：results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group（DCOG）protocol ALL-9（1997-2004）．Lancet Oncology，2009，10：957-966

［10］Silvia R．Brandalise，Vito ria R．Pinheiro，Simone S．Aguiar，et al．Benefits of the Intermittent Use of 6-Mercaptopurine and Methotrexate in Maintenance Treatment for Low-Risk Acute Lymphoblastic Leuke-mia in Children：Randomized Trial From the Brazilian Childhood Cooperative Group-Protocol ALL-99．J Clin Oncol，2010，28：1911-1918

［11］Raetz EA，Borowitz MJ，Devidas M，et al．Reinduction Platform for Children With First Marrow Relapse of Acute Lymphoblastic Leukemia：A Children’s Oncology Group Study．J Clin Oncol，2008，26：3971-3978

［12］Conter V，Bartram CR，Valsecchi MG，et al．Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia：results in 3184patients of the AIEOP-BFMALL 2000study．Blood，2010，115：3206-3214

［13］Pui CH，Campana D，Pei D，et al．Treating Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia without Cranial Irradiation．N Engl J Med，2009，360：2730-2741

［14］Stork LC，Matloub Y，Broxson E，et al．Oral 6-mercaptopurine versus oral 6-thioguanine and veno-occlusive disease in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia：report of the Children’s Oncology Group CCG-1952clinical trial．Blood，2010，115（14）：2740-2748

［15］顾龙君，吕善根，卢新天，等．儿童急性髓细胞白血病诊疗建议．中华儿科杂志，2006，44（11）：877-878

［16］李娟，顾龙君，薛惠良，等．AML-XH-99方案治疗儿童急性髓系白血病82例疗效分析．中华血液学杂志，2004，25（6）：351-354

［17］Gibson BGS，Wheatley KM，Hann I，et al．Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials．Leukemia，2005，19：2130-2138

［18］Creutzig U，Zimmermann M，Reinhardt J，et al．Treatment strategies and long-term results in paediatric patients treated in four consecutive AML-BFM trials．Leukemia，2005，19：2030-2042

［19］Smith FO，Alonzo TA，Gerbing RB，et al．Long-term results of children with acute myeloid leukemia：a report of three consecutive PhaseⅢtrials by the Children’s Cancer Group：CCG 251，CCG 213and CCG 2891．Leukemia，2005，19：2054-2062

［20］Entz-WN，Suciu S，J van der Werff ten Bosch，et al．Results of 58872and 58921trials in acute myeloblastic leukemia and relative value of chemotherapy vs allogeneic bone marrow transplantation in first complete remission：the EORTC Children Leudemia Group report．Leukemia，2005，19：2071-2081

［21］Ribeiro RC，Razzouk BI，Pounds S，et al．Successive clinical trials for childhood acute myeloid leukemia at St．Jude Children’s Research Hospial，form 1980to 2000．Leukemia，2005，19：2125-2129

［22］Lie SO，Abrahamsson J，Clausen N，et al．Long-term results in children with AML：NOPHO-AML Study Group-report of three consecutive trials．Leukemia，2005，19：2090-2100

［23］Licht JD，Sternberg DW．The Molecular Pathology of Acute Myeloid Leukemia．Hematology 2005American Society of Hematology Education Program book，2005：137-142

［24］Tallman MS．New Strategies for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia Including Antibodies and Other Novel Agents．Hematology 2005American Society of Hematology Education Program book，2005：143-155

［25］Suttorp M．Innovative approaches of targeted therapy for CML of childhood in combination with paediatric haematopoietic SCT．Bone Marrow Transplantation，2008，42：S40-S46

［26］Cortes JE，Baccaran M，Guilho Ft，et al．Phase III，Randomized，Open-Label Study of Daily Imatinib Mesylate 400mg Versus 800mg in Patients With Newly Diagnosed，Previously Untreated Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Using Molecular End Points：Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity Study．J Clin Oncol，2009，28：424-430

［27］Baccarani M，Cortes J，Pane F，et al．Chronic Myeloid Leukemia：An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet．J Clin Oncol，2009，27：6041-6051

［28］Niemeyer CM，Kratz CP．Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia：molecular classification and treatment options．British Journal of Haematology，2008，140：610-624

［29］Emanuel PD．Juvenile myelomonocytic leukemia and chronic myelomonocytic leukemia．Leukemia，2008，22：1335-1342

［30］Hasle H．Myelodysplastic and myeloproliferative disorders in children．Current Opinion in Pediatrics，2007，19：1-8

［31］Pieters R，Schrappe M，De Lorenzo P，et al．A treatment protocol for infants younger than 1year with acute lymphoblastic leukaemia（Interfant-99）：an observational study and a multicentre randomised trial．Lancet，2007，370：240-250

［32］Tomizawa D，Koh K，Sato T，et al．Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement，with emphasis on late effects：a final report of two consecutive studies，MLL96and MLL98，of the Japan Infant Leukemia Study Group．Leukemia，2007，21：2258-2263

［33］Pui C-H，Gaynon PS，Boyett JM，Chessells JM，Baruchel A，Kamps W，et al．Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia with rearrangement of the 11q23chromosomal region．Lancet，2002，359：1909-1915

［34］Sanders JE，Im H-J，Hoffmeister PA，Gooley TA，Woolfrey AE，Carpenter PA，et al．Allogeneic hematopoietic cell transplantation for infants with acute lymphoblastic leukemia．Blood，2005，105：3749-3756

［35］Mercher T，Busson-Le Coniat M，Nguyen Khac F，et al．Recurrence of OTT-MAL Fusion in t（1；22）of Infant AML-M7．Genes，Chromosomes ＆Cancer，2002，33：22-28

［36］Bernstein J，Dastugue N，Haas OA，et al．Nineteen cases of the t（1；22）（p13；q13）acute megakaryoblastic leukaemia of infants／children and a review of 39cases：report from a t（1；22）study group．Leukemia，2000，14：216-218

［37］Balgobind BV，Raimondi SC，Harbott J，et al．Novel prognostic subgroups in childhood 11q23／MLL-rearranged acute myeloid leukemia：results of an international retrospective study．Blood，2009，114：2489-2496

［38］Leone G，Voso MT，Sica S，et al．Therapy Related Leukemias：Susceptibility，Prevention and treatment．Leuk and Lymphoma，2001，41：255-276

［39］Pui CH，Ribeiro RC，Hancork ML，et al．Acute Myeloid Leukemia in children treated with Epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic Leukemia．NEJM，1991，325：1682-1687

［40］Le Deley MC，Leblanc T，Shamsaldin A，et al．Risk of Secondary Leukemia after a solid tumor in childhood according to the dose of epipophyllotoxins and anthracycline of case-control study by SFOP．J Clin Oncol，2003，21：1074-1081

［41］Bhatia S，Krailo MD，Chem IJ et al．Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia after E-wing Sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone：a report from the Children’s Oncology Group．Blood，2007，109：46-51

［42］Long ZB，Oeffinger KC，Brooks SL，et al．Incidence and Clinical Relevance of Abnormal Complete Blood counts in Long-term Survivors of Childhood cancer．Cancer，2006，106：1634-1640

［43］Le Deley MC，Vassal G，MD，Taibi A，et al．High Cumulative Rate of Secondary Leukemia After Continuous Etoposide Treatment for Solid Tumors in Children and Young Adults．Pediatr Blood Cancer，2005，45：25-31

［44］Sirvent N，Suciu S，Bertrand Y，et al．Overt Testicular Disease（OTD）at Diagnosis Is not Associated With a Poor Prognosis in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia：Results of the EORTC CLG Study 58881．Pediatr Blood Cancer，2007，49：344-348

［45］van den Berg H，Langeveld NE，Veenhof CHN，Behrendt H．Treatment of Isolated Testicular Recurrence of Acute Lymphoblastic Leukemia without Radiotherapy．Report from the Dutch Late Effects Study Group．Cancer，1997，79：2257-2262

［46］Hijiya N，Liu W，Sandlund JT，et al．Overt testicular disease at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia：lack of therapeutic role of local irradiation．Leukemia，2005，19：1399-1403

［47］Hagedorn N，Acquaviva C，Fronkova E，et al．Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia：a more precise definition of“isolated”and its possible clinical implications，a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group．Blood，2007，110：4022-4029

［48］Kobayashi R，Tawa A，Hanada R，et al．Extramedullary Infiltration at Diagnosis and Prognosis in Children With Acute Myelogenous Leukemia．Pediatr Blood Cancer，2007，48：393-398

［49］Dusenbery KE，Howells WB，Arthur DC，et al．Extramedullary Leukemia in Children With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia，A Report From the Children’s Cancer Group．J Pediatr Hematol Oncol，2003，25：760-768