胆囊癌化疗

（一）耐药现象

抗肿瘤药物的耐药性是由细胞动力学、生化和药理学3种原因引起的。P－糖蛋白（P－glycoprotein，P－gp）是一种膜转运蛋白，它在清除细胞代谢产物方面有一定生理功能，起源于正常表达P－糖蛋白组织的肿瘤，常具有较高P－gp表达水平，且往往对化疗药物不敏感。针对胆囊癌抗化疗特性，一些学者对正常胆囊和胆囊癌标本的P－糖蛋白含量进行了测定，发现胆囊自身为P－糖蛋白的富集器官，因此P－糖蛋白被认为是胆囊癌化疗耐药的主要原因。而且有研究表明P－gp的耐药谱并不完全相同，胆囊癌患者P－gp表达的不同构成了胆囊癌耐药的多样性。

（二）常用的化疗药物与方案

1990年以前，人们对氟尿嘧啶及以氟尿嘧啶为基础的联合方案进行了广泛深入的临床研究，目前氟尿嘧啶已成为消化道肿瘤主要化疗药物，而胆囊作为消化道的一部分，其癌肿病理类型以腺癌为主，目前国内外对胆囊癌的药物治疗与其他消化道肿瘤的药物治疗相似，都以氟尿嘧啶、顺铂、丝裂霉素及多柔比星为主。联合化疗的疗效优于单药。Takada等采用随机对照研究方法比较了术后MMC和氟尿嘧啶（MF组，n＝69）联合治疗与手术（对照组，n＝43）治疗效果，MF组术后，在第1和第3周给予了连续5d的MMC　6mg/m2静脉注射和氟尿嘧啶100mg/m2口服术后第5周开始给予氟尿嘧啶100mg/m2口服直到肿瘤再发，MF组胆囊癌患者的5年生存率（26.0%）优于对照组（14.4%）（P＝0.036　7）。常用的联合化疗方案是FAM方案（氟尿嘧啶，ADR，MMC）。据日本胆道癌研究组1985年统计全国10年间的资料表明，胆囊癌的化疗以氟尿嘧啶为主，联合使用丝裂霉素和多柔比星者疗效较好，其有效率为10.3%。Takada等进行的一项多中心随机研究中采用氟尿嘧啶200mg/m2、ADR　15mg/m2、MMC　15mg/m2方案，FAM化疗组（42例）胆囊癌控制达到50%。

一直以来很多学者不断尝试其他化疗方案。Choi对28例胆系恶性肿瘤患者采用亚叶酸25mg/（m2·d）2h静脉内注射，其后氟尿嘧啶375mg/（m2·d）静脉内注射，连续5d，3～4周1个疗程，2例患者有完全反应（7.1%），生存期为14个月和16个月，7例患者有部分反应（PR），中位生存期8个月，总反应率32.1%。但在Malik的研究中氟尿嘧啶和亚叶酸联合化疗疗效并不佳。另外有研究发现，氟尿嘧啶与DDP有协同作用，联合应用于其他消化道肿瘤治疗中显示出较好的疗效，因而在胆囊癌化疗中的作用也备受关注，Tsuji等将氟尿嘧啶和DDP联合用于晚期胆囊癌的治疗，显示有效率达66.7%，中位生存期为151d，没有发生严重的不良反应。

吉西他滨（Gemcitabine，Gemzar，健择）是美国近年来推上临床的一种新的抗肿瘤药物，属于胞嘧啶衍生物类抗代谢药，主要用于胰腺肿瘤，且也有较广泛的抗癌作用。由于胆囊和胰腺的外分泌腺有共同的胚胎起源，所以Castro等也将其应用于胆囊癌的治疗，并取得了较好的效果。Patt等回顾性分析接受口服卡培他滨治疗的所有肝细胞癌（HCC）、胆管癌和胆囊癌（GBC）患者，卡培他滨1　000mg/m2，2/d，d1～d14，每21d重复。每例患者接受化疗周期为1～15周期，结果提示卡培他滨对于肝胆肿瘤是安全的，包括肝硬化患者。单药的抗癌活性在GBC中最显著，最常见的不良反应是手－足综合征（37%）。

Gallardo等用吉西他滨治疗26例晚期胆囊癌患者，剂量为1　000mg/m2，每周1次，连用3周，然后休息1周，平均接受4.2周期（1～10周期）的治疗，随访25例，缓解率为36%，平均生存时间为30周，1年生存率为33%。亦有资料显示氟尿嘧啶或顺铂联合吉西他滨具有协同作用，而毒性作用无叠加。Malik等采用吉西他滨和顺铂治疗11例胆囊癌，其中8例在第1、第8天给予吉西他滨1g/m2，第1天加用顺铂70mg/m2，3例单用吉西滨，21d重复1次，1例（9%）完全缓解，6例（55%）部分反应，总反应率64%，病情进展中位期28周，中位生存期42周。据此认为两者联合应用有望取得良好效果。

三氧化二砷（As2O3）不同于传统的细胞毒药物，其作用机制主要是诱发细胞凋亡。三氧化二砷可以抑制机体内含巯基的酶或蛋白质活性，从而直接干扰细胞代谢过程、染色体结构和细胞核分裂，达到对癌细胞的原浆毒作用及对癌细胞端粒酶活性的抑制作用。1998－2000年秦叔逵等应用三氧化二砷单药治疗胆囊癌4例，均为多种治疗方法无效的患者。给予三氧化二砷注射液8mg/（m2·d），静脉滴注，1/d，连用14～21d为1周期，间歇2周时间重复。治疗2周期后，按WHO实体肿瘤近期客观疗效评定标准（1981）判断。CR　1例，NC　2例，PD　1例，缓解率为25%。不良反应主要表现为轻、重度的骨髓抑制（白细胞减少51.5%）和轻度肝功能损害（15.2%），少数患者合并恶心呕吐和药物热，大多为1～2度；偶见手足末段麻木感、便秘或腹泻。均未见4度不良反应，无治疗相关性死亡。以上观察初步表明，三氧化二砷注射液治疗胆囊癌确实有效，且不良反应较轻，安全性好。

（三）化疗联合治疗

有研究报道采用手术、放疗与化疗相结合取得了一定疗效。Kresl回顾分析21例胆囊癌患者，这些患者术后均接受氟尿嘧啶化疗和体外放射治疗，结果显示完全切除胆囊癌后接受氟尿嘧啶化疗和体外放射治疗可提高5年生存率，达到64%，明显高于仅行手术者（33%）。

Aretxabala等报道了化、放疗联合治疗18例胆囊癌病人的资料，术前给予放疗（4　500 cGy），同时给予氟尿嘧啶静脉滴注，后来有15例病人获得了再次手术的机会，其中3例治疗前有肝脏和淋巴结转移。另外还有联合免疫治疗药物OK－432及热疗等，Hasegawa用MMC 和OK－432做化疗＋免疫刺激治疗处理1例晚期胆囊癌，该患者的癌肿已侵犯肝门静脉，并有明显的区域淋巴结转移，经以上治疗后，CT发现肿瘤及其对周围器官的侵犯，以及淋巴结转移几乎消失，再行了胆囊癌根治切除，病检发现大部分肿瘤细胞已被杀死，仅在胆囊颈处及2枚区域淋巴结内检查见肿瘤细胞。目前个案有效报道不少，尚缺乏大量的病例统计资料。

（四）靶向缓释化疗

长期以来人们一直认为胆囊癌对化疗药物不敏感，这可能与全身静脉给药有关，由于胆囊的血液供应来自于肝动脉的分支，有学者使用氟尿嘧啶和丝裂霉素进行肝动脉灌注化疗，即区域性化疗，其缓解率可提高到44%。它的优点有：①动脉灌注能使化疗药物在靶器官区域达到高浓度；②术前动脉灌注有助于提高手术切除率，减少术后复发和转移；③术后动脉灌注化疗可杀灭体内残留的肿瘤细胞，控制肿瘤局部复发和肝转移；④动脉灌注化疗使肿瘤和周围血管之间产生炎性间隙，便于手术操作；⑤对于不可切除的胆囊癌患者，动脉灌注治疗能够有效地抑制肿瘤生长，改善患者全身症状，延长生存期；⑥没有系统性化疗引发的严重毒副作用。区域性的介入化疗逐步代替全身静脉用药后，胆囊癌的化疗效果有所提高。

胆道恶性肿瘤当前首选的最有效的治疗方法是手术根治性切除，但绝大多数病例就诊时已达中晚期，丧失了根治性手术机会，预后极差。因此，寻找有效的综合治疗方案以及在化疗领域开展胆囊癌的治疗研究，对于改善病人症状、延长生存期、提高生存质量具有重要意义。当前尚无多中心、大样本、随机对照的临床研究报道，难于形成统一的认识和公认有效的治疗方案，仍有待深入研究。

（谢德荣）