溶栓药物的安全使用

心肌梗死为冠状动脉内血栓所致，多为冠状动脉内斑块破溃所诱发。冠状动脉内不稳定斑块的核心脂质较丰富，纤维帽较薄，容易在外因作用下发生破溃，破溃出的脂质核心与血小板、凝血因子、炎症细胞相互作用，最终形成血栓堵塞冠状动脉。

通过溶栓重新开通堵塞的冠状动脉，是治疗急性心肌梗死最重要措施之一。溶栓的疗效取决于症状至开始溶栓的时间。心肌梗死发生后，血管开通时间越早，挽救的心肌越多。纤维蛋白溶解试验协作组对链激酶在急性心肌梗死病人的疗效进行荟萃分析结果表明，无论病人的年龄、性别、血压、心率、既往是否有无糖尿病或心肌梗死病史，溶栓治疗均可获益，给药时间越早，疗效越好。在发病后6h内接受溶栓，可减少死亡事件30／1 000；在发病后7～12h接受溶栓，可减少死亡事件20／1 000。而发病12h后的溶栓，病人不再获益。因此，病人一旦确诊应尽早接受溶栓治疗。

ACC／AHA 2004年ST段抬高心肌梗死溶栓指南规定：发病早期（3h以内），如存在行PCI治疗时间延迟过长；运输时间过长，球囊扩张比溶栓开始延迟1h以上；或者到达医院至球囊扩张的时间超过90min，应首先考虑院前溶栓治疗。与早期的GRACIA-1、SIAM-3和CAPITAL-MI研究联系起来，CARESS研究证实了开始溶栓治疗后立即转入PCI治疗可以降低ST段抬高的心肌梗死病人的死亡率，但其前提仍是溶栓。

溶栓治疗至今已走过了50多年的历程，溶栓药多为纤溶酶原激活物或类似物，能直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原，变成纤维蛋白溶解酶，并降解纤维蛋白（血栓的主要成分之一）。目前常将溶栓药物分为三代：第一代溶栓药有链激酶（SK）和尿激酶（UK）；第二代溶栓药是指人重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA），代表有阿替普酶；第三代溶栓药物主要采用基因工程改良天然溶栓药物，是t-PA的衍生物，主要有瑞替普酶（r-PA）、兰替普酶（n-PA）和替奈普酶（TNK-tPA）。第一代溶栓药为非特异性纤维酶原激活剂，而第二、三代溶栓药为特异性纤维酶原激活药，以下将分别介绍这三代溶栓药物。

一、第一代溶栓药物——尿激酶和链激酶

【药理作用】

尿激酶（UK）是从健康人新鲜尿液中提取的一种碱性蛋白水解酶。直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用；同时还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。

【药动学】

重组尿激酶具有一定的内在酶活性，在遇到血栓后，纤维蛋白E片段促进重组尿激酶的活力，使其将纤溶蛋白酶原转变成纤溶蛋白的活力增加500倍以上。静脉给予后经肝快速清除，血浆半衰期≤20min。少量药物经胆汁和尿液排出。肝硬化等肝功能受损患者其半衰期延长。在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，其降解产物的增加可持续12～24h，显示溶栓效应与药物剂量、给药的时间窗明显的相关性。

【不良反应】

1．主要为出血，在使用过程中需测定凝血情况。

2．少数病人可能有头痛、恶心、呕吐、发热、寒战、不适等症状，可给予解热镇痛药对症处理。

【药物相互作用】

因是酶制剂，许多化学品如蛋白质沉淀剂、生物碱、消毒灭菌剂均可使其活力降低，故不宜配伍使用。

注：★　链激酶（SK）进入机体后与纤溶酶原按1∶1的比率结合成SK-PLG复合物而发挥纤溶活性，SK-PLG复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高。SK为异种蛋白，可引起过敏反应，应避免再次应用链激酶，这点也限制了链激酶在临床中的应用，故目前应用SK较少。

二、第二代溶栓药物

【药理作用】

人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是临床应用较广泛的溶栓药物，通过基因工程技术制备。可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，主要降解血栓中的纤维蛋白，对全身性纤溶活性影响较小。

该药半衰期短，需要同时使用肝素，但无抗原性。

其代表药物为阿替普酶（alteplase）。

【药动学】

重组组织型纤溶酶原激活药可从血循环中迅速清除，主要经肝脏代谢（血浆清除率550～680ml／min）。相对血浆α半衰期是4～5min，这意味着20min后，血浆中本药的含量不到最初值的10%。在鼠和南美猴的亚急性毒理研究中，除大剂量使用会增加出血危险外未发现其他副作用。

【不良反应】

可有凝血障碍和出血、血细胞比容及血红蛋白降低、注射部位出血。

偶见心律失常、体温升高。

罕见血压下降、颅内出血、腹膜后出血、便血、血尿等。

极少病例会发生过敏反应（荨麻疹、支气管痉挛、低血压），但不能确定与本药的因果关系。

【药物相互作用】

同时使用香豆素类衍生物、血小板聚集抑制药、肝素和其他影响凝血药物可增加出血的危险。

三、第三代溶栓药——瑞替普酶

瑞替普酶（reteplase）是一种用基因定点突变技术，在大肠杆菌（E．Coli）体内表达产生的基因重组纤溶酶原激活物突变体，属于单链多肽，含355个氨基酸，具有天然组织型纤溶酶原激活物（t-PA）的1～3，176～527号氨基酸编码顺序。

与天然t-PA相比，瑞替普酶在N-末端少3个结构区：纤维粘连蛋白纤维连接蛋白“指状”区（finger区），皮肤生长因子区和Kringle 1区。由于瑞替普酶没有finger区，只有Kringle 1区。对纤维蛋白的亲合力远比天然t-PA和阿替普酶低。体外实验证明，对纤维蛋白的高亲合力可使天然t-PA和阿替普酶局部浓缩在血凝块表面，限制了纤溶作用向血凝块内部穿透，临床上表现出来就是溶血栓作用不彻底，速度慢。

而瑞替普酶对纤维蛋白亲合力较低，仅为Alteplase亲和力的1／5，且结合是可逆的，游离的瑞替普酶可进入血凝块内部激活纤维蛋白溶酶原，尤其是在血药浓度高期，瑞替普酶进入速度更快，进入量更多，从而增强了溶栓效果和提高了溶栓速度。

【药动学】

健康志愿者静注r-PA 0．1125～6MU，r-PA的血浆活性浓度随剂量而增加，活性浓度随时间的变化呈单指数方式下降，半衰期为11～16min，较阿替普酶（alteplase）长4～7倍。

由于瑞替普酶没有皮肤生长因子区，而该区的作用是介导t-PA结合到肝细胞的己糖受体上，最后通过肝脏从血液循环中清除t-PA。Kringle l区也可与肝细胞受体结合，而糖链也有利于与肝细胞受体结合，使t-PA从血液循环中较快被清除。所有这些结构上的差异，使瑞替普酶具有比阿替普酶更长的半衰期。从临床意义上讲，这意味着可以通过静脉在短时间内进行小剂量给药，而达到溶栓效果。

【不良反应】

GUSTOⅢ的先期结果表明在10 000例接受瑞替普酶治疗的患者有3例发生过敏反应。还有许多心肌梗死本身就会出现的症状，无法分清是否由溶栓药物引起，如各种类型的心律失常、心源性休克、肺水肿、心力衰竭、再梗死、心脏穿孔、二尖瓣反流、急性心包填塞、静脉血栓及栓塞，其他不良反应还有发热、恶心、呕吐及低血压，但均较少。

【药物相互作用】

瑞替普酶治疗前后使用肝素、维生素K拮抗药及抗血小板药物（阿司匹林、潘生丁）可增加出血风险。

国际大型、多中心随机临床试验证实，静脉推注的瑞替普酶溶栓治疗急性心肌梗死至少与t-PA一样安全和有效。

我国胡大一教授组织的试验对比派通欣（注射用瑞替普酶）10MU＋10MU与t-PA 100mg用于急性心肌梗死的疗效及安全性，结果发现：90min开通率在r-PA为89．66%，t-PA组为69．39%，（P＝0．008 5）。90min完全再灌注率两组分别为74．14%和51．02%，r-PA组梗死相关血管开通时间较t-PA组平均提前30min；两组35d死亡率没有明显差异；出血性脑卒中的发生率也没有显著差异。

瑞替普酶是在国内唯一可获得的第三代溶栓药物，具有良好的价效比值；适合院前溶栓和与PCI配合，真正实现尽早和完全的开通血栓闭塞的血管；在急诊用于ST段抬高心肌梗死、急性缺血性脑卒中和肺栓塞患者的溶栓。

不同溶栓药物比较见表11-1。

表11-1　不同溶栓药物比较

【溶栓药物适应证】

美国2004年ST段抬高心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）治疗指南指出溶栓的适应证。

（1）无溶栓禁忌证，STEMI症状出现12h内，心电图两个胸前相邻导联ST段抬高0．2mV或以上，肢体导联ST段抬高0．1mV或以上，新出现的及可能新出现的左束支传导阻滞的病人。

（2）无溶栓禁忌证，STEMI症状出现12～24h，且仍有缺血症状以及心电图仍有ST段抬高。

（3）STEMI症状出现12h以上，但已无症状以及无心电图ST段抬高的病人不应考虑溶栓治疗。

（4）溶栓首选指标：就诊时间早，发病在3h以内，而且不能及时进行介入治疗；不具备及时进行介入治疗的条件，如就诊至球囊开通时间与就诊至溶栓时间相差超过1h，就诊至球囊开通时间超过90min。

（5）再梗死的病人应该及时进行血管造影并根据情况进行血运重建，实施经皮冠状动脉介入术（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG），如果不能立即进行血管造影和PCI（症状发作后60min内），则给予溶栓治疗。

注：★　“中国专家共识”建议：

如果患者到达的首诊医院既可以进行直接PCI也可以溶栓治疗，根据症状发作的时间和危险性、出血并发症的危险和转运至导管时所需时间综合考虑选择恰当的血管开通策略。

如果发病时间＜3h，而且导管治疗无延误，溶栓和直接PCI效果无显著差异；症状发作超过3h，直接PCI优于溶栓治疗；如不能在90min内进行直接PCI，若没有禁忌证应首先溶栓治疗。

溶栓后立即进行PCI治疗是易化PCI的一种。研究没有发现易化PCI能够减少梗死面积和改善预后，低危患者无益，而高危患者出血并发症也明显增加，尤其是老年人，不主张常规应用。

【溶栓药物禁忌证】

1．绝对禁忌证

（1）既往脑出血病史。

（2）脑血管结构异常（如动静脉畸形等）。

（3）颅内恶性肿瘤（原发或转移）。

（4）3个月内的缺血性卒中（不包括3h内的缺血性卒中）。

（5）可疑主动脉夹层。

（6）活动性出血或者出血素质（包括月经来潮）。

（7）3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤。

2．溶栓相对禁忌证

（1）慢性、严重、没有得到良好控制的高血压，或目前血压严重控制不良，收缩压超过180mmHg（1mmHg＝0．133kPa）或舒张压超过110mmHg。

（2）超过3个月的缺血性卒中、痴呆或者已知的其他颅内病变。

（3）3周内创伤或者心肺复苏持续超过20min，或者3周内进行过大手术。

（4）近期（2～4周）内脏出血。

（5）不能压迫的血管穿刺。

（6）曾经有链激酶用药史（5d以前），或者既往有过敏。

（7）妊娠。

（8）活动性消化系统溃疡。

（9）目前正应用抗凝药：INR水平越高，出血风险越大。

（10）≥75岁患者首选介入，选择溶栓时剂量酌情考虑减量。

【剂量及用法】

“中国专家共识”推荐的常用溶栓药的使用剂量见表11-2。

表11-2 “中国专家共识”推荐的常用溶栓药的使用剂量

TUCC研究比较了阿替普酶50mg、90min给药方法（8mg静脉推注，随后42mg静脉点滴）与尿激酶（150万U）30min直接给药对照的小样本研究，结果显示阿替普酶组再通率明显增加，但TIMI血流达3级比例仅有48%，低于100mg研究中TIMI血流比例。

基于临床上存在的PCI延迟的现实，对于PCI明显延迟的患者，可考虑在尽早溶栓后，择期进行血管造影，根据血管造影结果结合患者临床情况进一步决定后续治疗。

【不良反应】

溶栓治疗最危险的是出血，尤其是颅内出血（ICH），致死率很高。降低出血并发症的关键是除外有严重出血倾向的患者（参见禁忌证）。一旦患者在开始治疗后24h内出现神经系统状态变化，应怀疑颅内出血。应当停止溶栓治疗、抗血小板和抗凝治疗。立即进行影像学检查排除。

根据临床情况，ICH患者应当输注冻干血浆、鱼精蛋白、血小板或冷沉淀物。使用普通肝素的患者，用药4h内可给予鱼精蛋白（1mg鱼精蛋白对抗100U普通肝素）。如果出血时间异常，可输入6～8个单位的血小板。同时控制血压，使用甘露醇、气管内插管和高通气降低颅内压力；并可考虑外科抽吸血肿治疗。

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