克制乙肝病毒是治疗乙肝的主要手段

慢性乙型肝炎是当前最严重的健康问题之一，全球目前有3.5亿慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约75%分布在亚太地区。慢性乙型肝炎是进展性疾病，治疗困难，预后不良，若不进行有效的干预，可发展为肝硬化和原发性肝癌。全球每年约有100万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，在疾病死亡原因中占前10位。慢性乙型肝炎的发病机制复杂，仍未完全阐明，但病毒持续复制和机体免疫清除反应是发病的两个基本因素。自从明确乙型肝炎的病原后，针对病原治疗经历了长达30多年的基础和临床的研究和实践，取得了令人瞩目的成就，抗病毒治疗是根本的治疗手段已经达成共识。回顾这一段历程，大致可分为三个阶段：

第一，治疗研究的探索阶段。从1963年发现乙肝病毒开始，直至20世纪的90年代初，以发现干扰素是有效治疗药物为标志。

第二，治疗研究的起步阶段。以90年代初干扰素被批准为治疗慢性乙型肝炎的适应证为标志。在这个阶段逐步明确了抗病毒治疗的疗效影响因素，治疗终点及疗程，并在临床实践中逐渐积累了丰富的治疗经验。

第三，治疗研究的快速发展阶段。以90年代后期拉米夫定被批准为治疗慢性乙型肝炎的适应证为标志。在这个阶段，多种治疗方法和多种治疗药物的研究和开发迅速发展，以拉米夫定为代表的核苷（酸）类似物作为一种新的直接抗病毒药物进入临床，经聚乙二醇修饰的干扰素由于延长了体内代谢时间、有效提高血药浓度，从而提高了抗病毒疗效。在迅速开发药物的同时，规范治疗的工作进展顺利。美国、欧洲、亚太及我国的专业学会先后制定和修订了《慢性乙型肝炎的治疗指南》或《共识》，为临床治疗起了重要作用。尽管如此，慢性乙型肝炎的治疗仍未取得根本突破，尚无彻底清除病毒的方法，慢性乙型肝炎的攻克仍然任重而道远。当前，治疗慢性乙型肝炎仍然具有可治性、难治性、反复性、长期性的特点。

1）克制乙肝病毒是防止乙肝发展或加重的有效手段

在各类乙型肝炎中，慢性乙肝对人体危害最大。由于乙肝病毒（HBV）不易清除，病程超过6个月便成为慢性乙肝，有关资料显示，我国目前有现症的慢性乙肝病人约3000万。慢性乙肝的危害性一般是通过血液将乙肝病毒传染给他人；二是会激发肝脏纤维化。据观察，轻度慢性乙肝约65%肝脏纤维化，中、重度慢性乙肝则100%纤维化，其结果可形成肝硬化。慢性乙肝患者如果不进行适当的规范化治疗，每5年就会有12%～25%的慢性乙肝患者发展为肝硬化，有6%～15%的肝硬化患者演变成肝细胞癌（HCC），又有20%～23%的患者会发生肝衰竭，需要进行肝移植手术，这时进行治疗，不仅治疗难度大、疗效差，而且费用昂贵，许多患者经济上难以承担。而如果能不失时机地进行抗病毒等正规的系统治疗，就有可能有效阻止这一进程，减缓或推迟肝硬化的发生。

因此，克制乙肝病毒是防止乙肝发展加重的有效手段。我国的慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

2）克制乙肝病毒的八大手段

目前人类能够克制乙肝病毒的手段，不外“乙肝疫苗、干扰素、核苷类似物、免疫调节剂、保肝降酶药物、中医中药、食物疗法、治疗性乙肝疫苗”共八大手段，其中尤其以干扰素、核苷类似物的治疗手段最为重要、有效和常用。

（1）乙肝疫苗：乙肝疫苗是用来预防乙肝感染的一种药物，通过接种乙肝疫苗可以在被接种者体内产生乙肝病毒表面抗体，从而达到预防乙肝感染的目的。因此，乙肝疫苗被称为预防乙肝病毒感染的克星。

（2）干扰素：干扰素（interferon，IFN）是人体细胞受某些刺激而产生的一类蛋白质，具有广谱抗病毒作用、抗肿瘤增殖以及免疫调节作用。干扰素并不直接杀伤或抑制病毒，而是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制；同时，干扰素还可增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而可以调节人体的免疫功能。现已证明派罗欣治疗乙肝48周，有3%的患者可达到表面抗原的转阴，停药随访至3年时增加至8%。因此，我们称干扰素为增强免疫、抑制乙肝病毒复制的克星。

（3）核苷类似物：核苷类（NA）抗病毒药是近十多年来发展较快的一类抗病毒药，已进入和即将进入临床的药物有数10种之多。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。拉米夫定是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料（DNA和RNA实际上就是许多核苷酸手拉手排成一长串构成的）。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。由于HBV进入肝脏后形成了cccDNA，核苷类似物只能抑制病毒的复制，却不能彻底清除乙肝病毒，因此，核苷类似物被称为干扰合成、抑制乙肝病毒复制的克星，需要长期甚至终身服用。

（4）免疫调节剂：目前抗HBV药物如干扰素和核苷类似物，只能抑制HBV复制，而不能在人体内彻底清除HBV，因此，停药后复发率较高。免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫。可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。大量的研究证明，慢性乙肝存在免疫功能下降，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受，以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。因此，在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节药，提高人体的免疫功能，打破免疫耐受，是十分重要的。因此，我们称免疫调节剂为清除乙肝病毒的克星。

（5）保肝降酶药物：乙型肝炎无论是急性、慢性，发病时均会出现不同程度肝细胞炎症、损伤，如果不控制病情的发展，则肝功能进一步损伤，症状进一步加重，有向重症肝炎发展的趋势，一旦重症肝炎形成，则患者病情危重，随时有生命危险。因此在乙肝发病初期，势必要遏制肝功能进一步损伤，这一阶段保肝降酶药物的应用可以达到以守为攻、事半功倍的效果。既阻止了肝细胞的进一步损伤，又使肝细胞的损伤得到了一定程度的修复，从而配合抗病毒、免疫调节治疗，使乙肝患者肝功能恢复正常，病情得到好转、甚至完全康复。临床实践还发现，运用保肝降酶药后，如患者肝功能能得到长期稳定，则依靠患者自身免疫功能的逐步建立和完善，也有一定的抑制乙肝病毒作用。因此，可以称保肝降酶药物，是以守为攻的乙肝病毒克星。

（6）中医中药：中医学中虽无“病毒性肝炎”病名，但早在两千多年前张仲景的《伤寒杂病论》一书中，就有了“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的记载，说明那时人们已经认识到“肝病”可表现出“消化系统症状”。中医学中的“胁痛”“黄疸”“症积”“鼓胀”“血证”“疫毒”“肝瘟”等病证中，其实已包括了“病毒性肝炎”的辨证论治方法。以辨证论治为基础的中医中药，在慢性乙肝治疗中至少可以达到改善症状提高生活质量、保肝降酶、退黄抗炎及一定的抗纤维化、抗肝硬化、抗肝癌作用，还有一定的抗病毒作用。因此，我们称中医中药为中国人发明的乙肝病毒克星。

（7）食物疗法：“药食同源”，食物和药物一样，也有寒、热、温、凉“四气”和辛、甘、酸、苦、咸“五味”的不同，如能遵循中医辨证择食原则，则一样可以纠正脏腑阴阳之偏颇，达到防治疾病和增进机体健康、抗衰延寿等多种目的，这就是中医的食养疗法。饮食营养在肝病防治中有积极重要的作用，如能巧妙运用中医的食养疗法，根据食物的不同调养作用，指导病人根据自己的具体病证进行“辨证择食”，不但可以达到补充营养目的，而且对改善患者临床症状和体征、促进肝功能酶学指标的好转均有积极的治疗作用，长期有意识也辨证择食清热解毒食物还有一定的拮抗乙肝病毒作用。因此，饮食疗法堪称是乙肝患者日常生活中的乙肝病毒克星。

（8）治疗性乙肝疫苗：慢性乙型肝炎之所以难治，原因之一是机体对乙型肝炎病毒（HBV）产生了一定程度的特异性免疫耐受。由于机体对HBV无免疫应答反应，使得病原微生物持续在人体内存在。治疗性乙肝疫苗研发的设想，就是希望通过调动机体的免疫应答来对抗体内的病毒。所谓治疗性乙肝疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品或制品。治疗性乙肝疫苗的长处是“教会”人体免疫系统能够正确认识乙肝病毒是潜伏在体内的敌人，动员机体的自身免疫能力去降低乙肝病毒的复制能力，并把它从体内清除出去。但这种治疗方法目前仍在临床研究过程中，尚未在临床正式应用，业界一致认为这是一种前景看好的乙肝病毒克星。

3）克制乙肝病毒的复杂性

尽管医学家们已经知道了乙肝病毒是导致乙肝发生、发展、加重及恶变的根本原因，但目前国内外尚没有一种治疗慢性乙肝的特效药物。

克制乙肝病毒之所以困难重重，与HBV的结构、感染方式、免疫特异性等诸多因素有关：

（1）乙肝病毒是一种很小的病毒，它不仅属于嗜肝脱氧核糖核酸病毒家族中的一个成员，而且还是泛嗜性病毒，其他脏器内也存在，当人感染乙肝病毒后，血液中的乙肝病毒有坚硬的蛋白外壳，因此治疗乙肝的药物很难直接对乙肝病毒产生作用。

（2）乙肝病毒在体内能不断复制，而这种复制是在肝细胞内进行的，而治疗药物必须是小分子物质才能进入肝细胞内发挥抗病毒作用。

（3）乙肝病毒核苷类似物在长期免疫压力下，会发生病毒基因变异，产生耐药或免疫逃避，导致治疗更加困难。

（4）乙肝病毒感染肝细胞后，随着病程的延长，病毒可能与肝细胞的基因发生整合。一旦发生这种现象，治疗难度明显加大。

（5）乙肝病毒的复制模式不同于一般病毒，它会形成复制的原始模板（cccDNA）。cccDNA一旦在肝细胞内形成，它就长期稳定地贮存在肝细胞内，像深深地扎根在泥土里的“野草根”一样，“除草容易除根难”。因此，乙肝病毒很难在人体内被完全清除。

4）克制乙肝病毒的长期性

乙肝病毒半衰期为10～100天，与肝细胞的寿命相仿。

目前所有抗病毒药都对乙肝病毒复制的原始模板（cccDNA）无效，一旦停药，乙肝病毒就很快以cccDNA为模板继续复制，结果大量新生乙肝病毒又猖獗起来，造成乙肝复发。

因此医学家们指出，乙肝患者只有坚持长期用药，最大限度地压制体内病毒的复制，再加上自身的免疫功能参与，等待cccDNA的自然耗竭，方可最终将病毒清除，患者才有可能康复。而一般认为这一自然耗竭的时间要14～15年。

5）克制乙肝病毒的艰巨性

慢性乙肝是个非常复杂的疾病，即使按现有方案，正规地使用了抗乙肝病毒药物，治疗还是可能失败，因此，人类征服乙肝病毒的路还很长、很艰巨。

造成抗乙肝病毒治疗失败的主要原因如下：

（1）没有选择好最佳治疗时机

不管干扰素还是拉米夫定，都有严格的适应证，不是所有的感染乙肝病毒的人都适合应用。这两种药共同的适应证是慢性乙肝病人，转氨酶升高达正常值上限的2～10倍，肝脏炎症反应明显者。这时病人正处于“免疫清除期”，即体内的免疫功能启动，对乙肝病毒发起围剿和清除，此时应用抗病毒药助一臂之力，效果显著。而如果在“免疫耐受期”，体内免疫功能对乙肝病毒“熟视无睹”，转氨酶正常或少许超过正常值，肝脏炎症轻或无，例如乙肝病毒携带者，这时应用抗病毒药时机不佳，效果极为有限。

（2）抗乙肝病毒药物治疗的局限性

抗乙肝病毒药的疗效有限，“应答率”不是100%（应答指病人用药后HBeAg转阴，抗-HBe转阳，HBV-DNA转阴，转氨酶正常），干扰素治疗慢性乙肝的“应答率”为40%左右，而远期应答率仅为30%左右。拉米夫定治疗慢性乙肝时，用药1年，HBeAg转阴率不到20%，发生抗-HBe转阳者仅15%左右，尽管HBV-DNA转阴率高达96%～100%，但HBeAg不转阴或抗-HBe不转阳，就易于复发。因此，我们既要看到抗病毒药的有效性，也要了解其局限性，正确认识这些药物，不能因其“局限性”而弃之不用，也不能因其“有效”而盲目乐观。

小贴士：慢性乙肝病人的用药，必须消除速战速决、一蹴而就的观念，要有长期用药的准备。“速效论”是假话，不能相信。

（3）药物的毒性作用

“是药三分毒”，抗乙肝病毒药物也有毒性作用，并且因人而异。应用干扰素除可引起流行性感冒样症候群之外，还可引起白细胞、血小板减少，也有脱发、抑郁等情况发生，有时因为毒性作用使治疗受挫。拉米夫定有时可引起胃肠道反应。替比夫定会导致一部分病人肌酸激酶增高，阿德福韦酶则有一定肾损害等，有时治疗不得不因这些不良反应而停用。

（4）乙肝病毒变异

慢性乙肝是个复杂多变的疾病，在抗病毒药物作用下和人体免疫压力下，病毒常常发生变异，这可导致治疗失败。

（5）发生混合感染

慢性乙肝病人的免疫功能失调，在治疗中可合并其他病毒的重叠感染，如乙肝＋丙肝、乙肝＋丁肝、乙肝＋甲肝等，或乙肝合并脂肪肝，有时又因滥用药、饮酒等，使病情复杂，治疗更困难。

小贴士：在应用抗乙肝病毒药过程中，要细致观察，多方分析，权衡利弊，因人而异，要明白抗乙肝病毒药不是“万能药”，其他药物如抗肝纤维化、调节免疫功能方面的辅助用药也是非常必要的。治疗乙肝失败，不能否定抗病毒药物，大家也不可苛求抗病毒药。乙肝治疗学发展至今，最大的进步是确立了以抗病毒为主的综合治疗战略，如果不去抗病毒，就要走回头路，千百万乙肝病人将无所适从。当然，对抗病毒药物的不足，科学家早已察觉，现在正深入研究和开发更有效的抗病毒药，应当说前景是乐观和值得期待的。

6）克制乙肝病毒的个体化治疗原则

由于每个乙肝患者感染方式、年龄、免疫状态、病毒水平、变异情况以及对药物的反应各有不同，因此在科学原则的指导下，还应根据药物特性和患者特点安排具体治疗计划。患者也应尽可能在相对固定的医师指导下完成一个阶段的治疗方案。这就是乙肝的个体化治疗的原则。

个体化治疗是近年来医学界比较推崇的医疗模式，现已应用于许多临床治疗中。

就乙肝治疗来说，有关专家认为，现在我们强调个体化治疗，但是目前用于客观评判病人个体情况的指标并不多，所以真正实施个体化治疗还有一定的难度。许多患者在治疗一年或更长时间后才发现治疗方案不适合，不得不改变方案。但此时患者已经支付了高昂的治疗费用，有的甚至已错过了最佳治疗时机。因此现在许多临床研究已将疗效的早期预测指标作为研究方向之一，以期及时确定是否调整或维持治疗方案。

小贴士：乙肝病毒常见变异及其危害

生物界中广泛存在着变异，当病毒周围生存环境发生功能改变时，为了适应环境的变化而得以生存和繁衍，它就随着环境变化而发生相应的变异，这是生物在自然界存在和发展的普通特性。乙肝病毒亦是如此，它在逆转录复制过程中，所需的HBV聚合酶缺乏活性，不能去除错误掺入的碱基，容易发生变异，是一种易变异的病毒。

（1）S基因区变异：乙肝病毒S基因编码表面抗原（HBsAg）。HBsAg有重要的生物学意义，是乙肝疫苗的主要成分，是诊断乙肝病毒感染的重要依据。S基因区可分为S区、前S1区和前S3区3段。前S1区可因亚型的不同而出现氨基酸的数目不等，3段的5'端各有一个起始密码子，但共有一个终止密码子。翻译的产物形成HBsAg的主蛋白（226氨基酸）、中蛋白（281氨基酸）和大蛋白（409氨基酸）。S基因区最重要的变异是a决定簇氨基酸145位点的变异，即145位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸。该位点变异的临床意义有以下几点。

①HBsAg阴性仍有乙肝病毒感染：S基因变异后所表达的HBsAg不能被现在的普通检查方法检测到，致使乙肝病毒仍然存在，却不知晓。如果HBsAg阴性，应该检测HBeAg和乙肝病毒的基因，综合分析方可得出正确的结果。

②免疫预防失败：使用野毒株HBsAg制备的血源性或基因过程乙肝疫苗所产生的抗HBs对一些变异株的HBsAg的亲和力和中和作用明显下降，从而可使乙肝疫苗阻断母婴传播和乙肝免疫球蛋白预防肝移植再感染乙肝病毒失败。

③致病性的改变：S基因变异株在乙肝病毒无症状携带者、急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎、肝硬化和肝癌患者体内均有发现，使病变程度加重，范围增加。

④HBsAg亚型的改变：由于核苷酸序列发生变异，会引起HBsAg亚型的改变，使病情复杂化。

（2）C基因区变异：乙肝病毒HBeAg和HbcAg的这两种抗原蛋白的合成主要受到C区的前C基因中的一些起始密码子的控制，又称为C基因启动子，该启动子对于HBeAg和HbcAg的量的表达和乙肝病毒复制起着关键的调控作用。有一些研究结果表明前C区变异会影响HBeAg的表达，如1896nt的鸟嘌呤变异为腺嘌呤，使色氨酸密码子变异为终止密码子，使前C区蛋白的翻译终止，从而使HBeAg抗原合成终止。前C基因变异还可能造成对干扰素应答不良，肝移植后病情恶化。

（3）X基因区突变：X基因位于HBV基因组第1374～1878nt，可以编码HBxX基因突变编码154个氨基酸的X蛋白，X蛋白可激活乙肝病毒基因的复制过程，是乙肝病毒基因组内结构和功能重叠最明显的区域。因此，X基因在乙肝病毒复制、表达及致病中起关键作用。近年来，还发现乙肝病毒X基因变异及其产物HbxAg与乙肝病毒的致癌密切相关。

（4）P基因区变异：P基因主要负责编码HBVDNA聚合酶，P基因变异主要为YMDD变异。YMDD变异分为两种，一种是HBVP基因第550为氨基酸由蛋氨酸突变为颉氨酸，另一种是HBVP基因第550位氨基酸由蛋氨酸突变为亮氨酸。此两种变异导致了HBV-DNA多聚酶的结构改变。拉米夫定是目前乙型肝炎病毒复制强有力的抑制药，其作用靶标为HBV-DNA多聚酶。所以P基因C区YMDD密码子变异，直接后果是导致产生拉米夫定耐药变异株。