细菌的致病作用

第二节　细菌的致病作用

细菌的致病作用与其毒力、侵入机体的数量、侵入途径以及机体的抵抗力、免疫状态等多种因素密切相关。构成细菌毒力的物质称为毒力因子，主要包括侵袭力和毒素。

一、侵袭力与侵袭过程

（一）侵袭力

侵袭力是指病原菌突破机体的防御屏障，在体内定居、繁殖，并向其他部位扩散蔓延的能力。构成侵袭力的物质主要包括细菌释放的多种侵袭性酶类、黏附素和荚膜等。

1.侵袭性酶类：细菌可以分泌多种蛋白酶，这些酶主要损伤细胞膜或组织基质，增加其通透性，便于细菌在体内扩散。细菌的侵袭性酶类主要有以下几种：

（1）透明质酸酶：能水解结缔组织中的透明质酸，使组织间隙扩大，通透性增强，便于细菌和毒素在组织中扩散、蔓延，造成全身性感染。某些细菌如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌等可产生此酶。

（2）胶原酶：主要分解肌肉或皮下结缔组织等细胞外基质中的胶原蛋白，从而使肌肉软化、崩解、坏死，有利于病原菌的侵袭和蔓延，使病灶恶化。产气荚膜梭菌和产气单胞菌可产生此酶。

（3）神经氨酸酶：主要分解肠黏膜上皮细胞的细胞间质，产气荚膜梭菌可产生此酶。

（4）磷脂酶：又名α毒素，可水解细胞膜的磷脂，产气荚膜梭菌可产生此酶。

（5）卵磷脂酶：分解细胞膜的卵磷脂，使组织细胞坏死和红细胞溶解，产气荚膜梭菌可产生此酶。

（6）激酶：能将血纤维蛋白溶酶原激活为血纤维蛋白溶酶。链球菌产生的链激酶和葡萄球菌产生的葡激酶，均具有分解血纤维蛋白，防止形成血凝块的作用，导致感染病灶周围形成的纤维蛋白屏障溶解，易于细菌和毒素扩散，促使病灶发展。

（7）凝固酶：能够引起纤维蛋白凝固，在病灶周围形成纤维蛋白壁，从而阻止宿主的防御机能和药物对细菌作用，或者使纤维蛋白附着在菌体表面，为细菌提供抗原伪装，使之不易被吞噬、消化或被机体免疫机制所识别。见于金黄色葡萄球菌。

（8）脱氧核糖核酸酶：能溶解组织坏死时所析出的DNA，使渗出的脓性或黏性液体变得稀薄，而有利于细菌的扩散。如A群链球菌可产生此酶。

2.黏附素：凡具有黏附作用的细菌结构成分统称为黏附素，分为菌毛黏附素和非菌毛黏附素。菌毛黏附素主要是革兰阴性菌的菌毛，非菌毛黏附素如某些革兰阴性菌的外膜蛋白、革兰阳性菌的脂磷壁酸以及支原体的顶端结构等。

大多数细菌的黏附素具有宿主特异性和组织嗜性，如大肠杆菌的F4（K88）菌毛、F18菌毛仅黏附于猪的小肠前段，F6（987P）仅黏附于猪的小肠后段，P菌毛仅黏附于人的尿道上段。某些黏附素无宿主特异性及组织嗜性，如F1菌毛可与任何动物组织细胞表面的D甘露糖结合。

3.荚膜与其他表面结构物质：细菌的荚膜具有抵抗吞噬及体液中杀菌物质的作用。肺炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、鼠疫杆菌等多种细菌均能产生荚膜，荚膜是这些细菌很重要的毒力因子，形成荚膜时毒力较强，而失去荚膜时，则毒力丧失或明显变弱。

有些细菌表面有其他表面物质或类似荚膜物质，不仅能阻止吞噬，并有抵抗抗体和补体的作用。如链球菌的微荚膜（透明质酸荚膜）、M蛋白；某些革兰阴性菌细胞壁外的酸性糖包膜，如沙门杆菌的Vi抗原和数种大肠杆菌的K抗原。

（二）侵袭过程

细菌的侵袭过程大致可以分为黏附与定植、侵入（或内化作用）、繁殖与扩散等阶段。

1.黏附与定植：黏附是指病原菌附着在机体的各种组织细胞表面，如消化道、呼吸道、生殖道、尿道及眼结膜等部位，以利于其定植与生存。黏附的细菌可以克服肠蠕动、黏液分泌、呼吸道纤毛运动的清除作用，有利于其抵抗免疫细胞、免疫分子及药物的攻击和杀灭作用。因此，细菌的黏附能力与致病性密切相关。

2.侵入或内化作用：侵入与内化是指某些细菌黏附于细胞表面后，主动侵入吞噬细胞或非吞噬细胞的过程。结核分支杆菌、李氏杆菌、劳森菌、衣原体等严格的胞内寄生菌，以及沙门菌、耶尔森菌等胞外寄生菌的感染都离不开侵入作用，这些细菌一旦丧失进入细胞的能力，则毒力会显著下降。

通过侵入或内化作用，细菌进入靶细胞内（主要是黏膜上皮细胞），并可扩散至邻近细胞，进而侵入深层组织，或进入血液和淋巴循环，扩散蔓延至全身或较远的器官。细菌侵入后宿主细胞为其提供了一个增殖的小环境和庇护所，可使它们逃避宿主免疫机制的杀灭。

3.增殖与扩散：细菌侵入机体后，在体内的扩散与蔓延取决于细菌的致病性和机体的免疫力。一方面，细菌依靠分泌的透明质酸酶、胶原酶、神经氨酸酶等多种侵袭性酶类直接损伤组织基质或细胞膜，同时侵袭性酶类还具有激活外毒素、灭活补体等作用，进一步对机体组织和免疫机制造成损害，以利于其扩散蔓延。另一方面，细菌通过干扰或逃避宿主的防御机制建立感染，进而在体内扩散蔓延。细菌干扰或逃避宿主的防御机制主要包括：

（1）抗吞噬作用机制。主要包括：①抑制吞噬细胞的摄取，如荚膜、沙门菌的Vi抗原、链球菌的M蛋白。②在吞噬细胞内生存，如沙门菌的某些成分可抑制溶酶体与吞噬小体的融合；李氏杆菌被吞噬后，可以迅速从吞噬小体中逸出，直接进入细胞质。③杀死或损伤吞噬细胞，某些细菌通过分泌外毒素或蛋白酶来破坏吞噬细胞的细胞膜，或诱导其凋亡，或直接将其杀死。

（2）抗体液免疫机制。主要包括：①抗原伪装或抗原变异。细菌表面通过结合机体组织成分，获得伪装抗原，或通过抗原变异而得以逃脱机体的免疫识别功能，如金黄色葡萄球菌通过SPA结合免疫球蛋白形成抗原伪装。②分泌蛋白酶降解免疫球蛋白。如嗜血杆菌等可分泌lgA蛋白酶，破坏黏膜表面的IgA。③通过外膜蛋白（OMP）、脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）或荚膜的作用，逃避补体，抑制抗体产生。

二、毒素

细菌毒素按其来源、性质和作用的不同，可分为外毒素和内毒素两大类。

（一）外毒素

外毒素（exotoxin）是细菌在生长繁殖过程中产生并释放到菌体外环境中的可溶性毒性蛋白质。多数G^＋细菌能产生外毒素，如破伤风梭菌、炭疽杆菌等；部分G^－细菌也能产生外毒素，如大肠杆菌、多杀性巴氏杆菌等。

外毒素具有如下特点：

1.本质是蛋白质：外毒素对热敏感，一般于60℃～80℃下经10～min即可被破坏，或失去毒性，但也有少数例外，如金黄色葡萄球菌肠毒素及大肠杆菌热稳定肠毒素（ST）于100℃下经30～min，仍保持部分毒性。

2.通常具有菌种特异性：外毒素通常以其所致的疾病命名，如破伤风梭菌产生破伤风毒素，炭疽杆菌产生炭疽毒素。

3.毒性作用极强：外毒素是已知生物和化学毒中最强的一类，小剂量即能致死易感机体，如mg纯化的肉毒梭菌外毒素可杀死000万只小白鼠，其毒力比氰化钾强1万倍；破伤风毒素对小白鼠的半数致死量为10^-6 mg。

4.毒性作用具有亲组织性：不同病原菌产生的外毒素，对机体的组织器官和细胞具有选择性或亲嗜性，引起特征性的病症。如破伤风痉挛毒素选择性地作用于脊髓前角运动神经细胞，引起骨骼肌的强直性痉挛；肉毒毒素选择性地作用于眼神经和咽神经，引起眼肌和咽肌麻痹。有些细菌的外毒素为一种特殊的酶，例如，产气荚膜梭菌的α毒素是卵磷脂酶，作用于细胞膜上的卵磷脂，引起溶血和细胞坏死等变化。

根据对宿主细胞的亲嗜性和作用方式不同，可将外毒素分为神经毒素（如破伤风痉挛毒素、肉毒毒素等）、细胞毒素（如链球菌致热毒素等）和肠毒素（如葡萄球菌肠毒素等）三类。

5.具有良好的免疫原性：外毒素可刺激机体产生特异性抗体，而使机体获得免疫保护，这种抗体称为抗毒素。抗毒素可用于紧急治疗和预防相应毒素引起的中毒症。外毒素在0.3％～0.5％的甲醛溶液作用一定时间后失去毒性，但仍保留抗原性，这种脱毒的外毒素称为类毒素。类毒素可以作为疫苗进行免疫接种。

（二）内毒素

内毒素（endotoxin）是指G^－菌细胞壁中的结构成分，主要成分是脂多糖（LPS），当细菌处于生活状态时其不被释放到外环境中，只有当菌体死亡破裂时才释放，故称为内毒素。大多数G^－菌的细胞壁中都含有内毒素，如沙门菌、大肠杆菌等。螺旋体、衣原体和立克次体中也含有内毒素。LPS由O特异性多糖侧链（O抗原）、非特异性核心多糖和类脂A三部分组成，其中类脂A是内毒素的毒性部分，高度保守。内毒素主要具有如下特点：

1.耐热性强：100℃加热h不被破坏，160℃干热灭菌2～h，或用强酸、强碱或强氧化剂煮沸min才失去活性。

2.毒性作用广泛，对组织细胞的选择性不强：不同革兰阴性菌内毒素的毒性作用和所致病症大致相同，基本都引起发热、白细胞变化、弥漫性血管内凝血、内毒素血症与内毒素休克等。

3.抗原性较弱：将内毒素注入机体可刺激机体产生针对多糖抗原的相应抗体，但无中和内毒素毒性的作用。内毒素不能经甲醛脱毒制成类毒素。