细菌的致病性

第一节　细菌的致病性

凡能引起人类疾病的细菌，统称为病原菌或致病菌（pathogenic bacterium）。细菌在人体内生长增殖并引起疾病的特性称为细菌的致病性（pathogenicity）。不同的致病菌引起机体不同的病变，例如：结核杆菌引起结核病、伤寒杆菌引起伤寒、痢疾杆菌引起痢疾。因此，致病性表示了细菌的种的特征。致病性强弱程度以毒力（virulence）表示。各种细菌的毒力不同，并可因宿主种类及环境条件不同而发生变化。同一种细菌也有强毒、弱毒与无毒菌株之分。细菌的毒力常用半数致死量（median lethal dose，LD₅₀）或半数感染量（median infective　dose，ID₅₀）表示，其含义是在单位时间内，通过一定途径，使一定体重的某种实验动物半数死亡或被感染所需的最少量的细菌数或细菌毒素量。病原菌的致病作用与其毒力、侵入机体的数量、侵入途径及机体的免疫状态密切相关。

一、细菌的毒力

侵袭力和毒素构成了细菌毒力的物质基础，统称为毒力因子。

（一）侵袭力

细菌的侵袭力（invasiveness）是指病原菌突破宿主防御机制，进入机体定居、繁殖和扩散的能力。它与细菌的表面结构如荚膜、菌毛以及细菌产生的侵袭性物质等有关。

1．菌体表面结构　①黏附素：细菌只有牢固黏附于宿主体表或呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜上，并能抵抗黏液的冲刷、呼吸道上皮细胞纤毛运动及肠蠕动等作用，才能在局部繁殖，积聚毒素或继续侵入细胞和组织引起疾病。具有黏附作用的细菌表面结构和相关蛋白质称为黏附素或黏附因子。黏附素分两类，即菌毛和非菌毛黏附物质。菌毛主要存在于革兰阴性菌，能与细胞表面特殊受体结合介导黏附作用。非菌毛黏附素见于革兰阳性菌，是细菌细胞表面的蛋白质或其他物质，如金黄色葡萄球菌的脂磷壁酸等。黏附作用具有组织特异性，例如淋球菌黏附于泌尿生殖道，痢疾志贺菌黏附于结肠黏膜。黏附作用的组织特异性与宿主易感细胞表面的相应受体有关。革兰阴性菌的受体是糖类，如沙门菌为D－甘露糖；而革兰阳性的A群链球菌的受体是类蛋白和糖蛋白。②荚膜：细菌的荚膜本身没有毒性，但具有抗吞噬和抗杀菌物质的作用，使病原菌在宿主体内迅速繁殖，引起疾病。如肺炎链球菌、炭疽芽胞杆菌的荚膜是重要致病因素。细菌的微荚膜、金黄色葡萄球菌的A蛋白、A群链球菌的M蛋白、伤寒沙门菌的Vi抗原等，都有抗吞噬和保护菌体的作用。

2．侵袭性物质　由致病菌产生协助细菌定居、繁殖和扩散的一类物质，主要包括侵袭性酶和菌体效应蛋白。侵袭性酶是某些致病菌在代谢过程中产生胞外酶，它们可协助细菌抗吞噬或利于细菌在体内扩散、蔓延等。如致病性葡萄球菌产生的血浆凝固酶，可协助细菌抵抗吞噬；A群链球菌产生的透明质酸酶、链激酶、链道酶则有助于细菌在组织中扩散。菌体效应蛋白是很多革兰阴性菌直接从菌体转运到宿主细胞中的一些蛋白质。如肠侵袭性大肠埃希菌的140MD大质粒上的inv基因，能编码侵袭素（invasin），使细菌能入侵上皮细胞。福氏志贺菌的virG基因编码的Ipa、Ipb、Ipc等侵袭性蛋白，能使该菌向邻近细胞扩散。

（二）毒素

毒素（toxin）是细菌在生长繁殖过程中合成的对机体组织细胞有损害作用的物质。按来源、性质和功能作用不同，毒素可分外毒素（exotoxin）和内毒素（endotoxin）两大类。

1．外毒素　主要由革兰阳性菌和部分革兰阴性菌生长繁殖过程产生并分泌到菌体外的毒性蛋白质。如金黄色葡萄球菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌等革兰阳性菌均可产生外毒素。某些革兰阴性菌也可产生，如产毒型大肠埃希菌、霍乱弧菌等。大多数外毒素由细菌合成后被分泌至菌体外，但也有存在于菌体内，待菌体破裂后才释放出来，如痢疾志贺菌、鼠疫杆菌产生的毒素均属此。

外毒素有以下特征：①化学成分是蛋白质：多数外毒素由A、B两个亚单位组成。A亚单位是毒素活性部分，决定毒性效应。B亚单位与细胞表面相应受体结合，介导A亚单位进入靶细胞。每个亚单位单独对宿主无致病作用，因此，毒素结构的完整性是引起宿主致病的必要条件。②理化稳定性差：易被热、酸、碱、蛋白酶破坏。60～80℃30min可被破坏，但葡萄球菌肠毒素可耐受100℃持续30min。③毒性作用强：极少量外毒素即可使敏感动物死亡，如1mg肉毒素能杀死2亿只小鼠，毒性比氰化钾强1万倍。④器官选择性强：外毒素对组织器官具有选择性的毒性作用，通过与靶细胞表面受体结合，引起特征性临床病变。如肉毒素主要作用于胆碱能神经轴突末梢，干扰乙酰胆碱释放，引起肌肉松弛性麻痹，出现软瘫；破伤风痉挛毒素主要与中枢神经系统抑制性突触前膜结合，阻断抑制性介质释放，引起骨骼肌强直性痉挛收缩。据此把外毒素分为神经毒素、细胞毒素、肠毒素三大类（表19－1）。⑤免疫原性强：外毒素经0．3%～0．4%甲醛处理，能脱毒成为类毒素（toxoid），用于人工主动免疫预防相关疾病。类毒素注射机体能诱导机体产生能中和游离外毒素的抗毒素，用于治疗和紧急预防相关疾病。

表19－1　主要细菌外毒素

2．内毒素　是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖成分（lipopolysaccharide，LPS），只有当细胞死亡裂解后才释放出来。螺旋体、衣原体、立克次体中亦有类似的脂多糖，具有内毒素活性。内毒素是革兰阴性菌主要毒力因子，其特性与外毒素有显著差别：①产生于革兰阴性菌，革兰阳性菌不存在内毒素。②化学性质为脂多糖，理化稳定性强，160℃2～4h或用强酸、强碱、强氧化剂煮沸30min才被灭掉。③毒性作用相对弱。④无选择性。⑤免疫原性较弱，不能用甲醛脱毒为类毒素，内毒素刺激机体产生的抗体不能中和其毒性。

内毒素分子结构由3部分组成：O特异性多糖、核心多糖和脂质A，其中脂质A是其主要毒性成分。因不同革兰阴性菌脂质A的结构基本相似，故不同细菌产生的内毒素，对机体的毒性效应大致相似。主要表现有以下4个方面。①发热反应：极微量内毒素注入人体就能引起体温升高。细菌内毒素属于外源性热原质，作用于巨噬细胞，使其释放IL－1、TNF－α等内源性致热原，它们再作用于下丘脑体温调节中枢导致体温上升。②白细胞反应：内毒素使白细胞表面表达细胞黏附分子，使大量白细胞黏附在毛细血管壁上，血循环中白细胞明显下降，1～2h后骨髓释放大量中性粒细胞入血，血循环中白细胞数目又持续上升。③内毒素血症与内毒素休克：病原菌释放大量内毒素入血时，或输入大量内毒素污染液体时，出现内毒素血症。内毒素诱导机体释放大量血管活性物质，使全身小血管舒缩功能紊乱，表现为微循环衰竭、缺氧、低血压，严重时发生内毒素休克。④弥散性血管内凝血：是在内毒素休克基础上，凝血系统被激活，小血管内形成大量微血栓，使凝血因子迅速消耗，引起广泛性出血，进行性器官缺血、坏死，功能衰竭。

细菌外毒素与内毒素的区别见表19－2。

表19－2　细菌外毒素和内毒素的主要区别

二、细菌的侵入数量

病原微生物引起感染，除必须有一定毒力外，还必须有足够的数量。引起感染的细菌数量取决于病原菌毒力的强弱和机体免疫力的高低。有些病原菌毒力极强，极少量的侵入即可引起机体发病，如鼠疫杆菌，有数个细菌侵入就可发生感染。而对大多数病原菌而言，需要一定的数量，才能引起感染，少量侵入，易被机体防御功能所清除。

三、细菌的侵入途径

病原菌的侵入途径部位也与感染发生有密切关系，多数病原菌只有经过特定的门户侵入，并在特定部位定居繁殖，才能造成感染。如痢疾杆菌必须经口侵入，定居于结肠内，才能引起疾病。而破伤风杆菌，只有经伤口侵入，厌氧条件下，在局部组织生长繁殖，产生外毒素，引发疾病，若随食物吃下则不能引起感染。多数病原菌都有特定的侵入途径，但有些细菌可经多种途径感染，例如结核分枝杆菌可经呼吸道、消化道、皮肤等途径侵入机体。