基因组学研究临床应用前景

2003　年4月25日是发现DNA双螺旋结构的50周年纪念日，人们在庆祝这个值得纪念日子之际，人类基因组全序列测序工作宣告完成，标志着具有划时代意义的基因组新纪元的到来。2006年10月24日，由美国、中国、日本等国200多位科学家参加的“国际人类基因组单体型图计划（HapMap）”公布了第1阶段人类基因组单体型图（http：//www．hapmap．org/），这个“医学研究划时代的成就”将成为一种极为有力的工具，帮助寻找易感基因。纵观十余年遗传性听力损失的发展历史，基因组学的快速发展和伟大成就使得我们在遗传性听力损失的研究中产生了快速的突破。

（一）临床推广基因组学研究的意义

面对越来越多的听力损失基因的发现和越来越多的在不同种族不同地区的常见致病基因分布特征的阐述，目前成熟的研究手段使得临床医师们易于介入聋病分子机制研究。应用基因组医学技术来分析和了解患者的致病原因和信息，可以在各个层面开展与临床相关的基因组医学研究。

1．提高诊断水平　尽最大的可能将听力损失相关基因研究的进展融合到临床疾病诊断理念之中，将会帮助医师做出准确和全面的诊断和预后的判断。如先天性聋、药物性聋、大前庭水管综合征、听神经病以及一些综合征型听力损失疾病。

2．提高临床医师的研究能力和整体水平　对于临床开展耳科学和耳神经外科学的医师们，进行重度感音神经性听力损失的病因学分析以及诊治疗效分析具有极为便利的条件。尤其是对于人工耳蜗患者，因为患者的临床资料非常详细，对其病因进行分析及其与人工耳蜗效果相关性研究则相对容易，因此，可以按照GJB2、SLC26A4、POU3F4以及mtDNA1555G，mtDNA1494C、GJB6等相关基因的病因学分析进行；目前已经知道在这些重度听力损失患者中20%～30%是由于mtDNA1555G、GJB2、SLC26A43个基因突变导致的，那么进一步的研究可能还会有新的发现。这些基于患者的病因的系列研究将会使医师的临床工作更具有特色和说服力。

3．加强聋病基因研究　发现具有中国人群的特异性突变图谱和新的听力损失基因是我国学者在遗传性听力损失的分子遗传机制研究中的目标。这些研究目标将基于聋病大家系的基因定位克隆、大规模的分子流行病学研究以及小鼠基因的功能研究。这项工作艰巨而复杂，但只有这样才能使我们时刻与国际接轨，在国际舞台上发出我们自己的声音。

4．推广分子诊断技术　虽然目前的基因诊断涵盖的只是小部分的听力损失基因，但是随着越来越多基因的发现和功能的阐明以及技术方法的改进，简单、准确、信息量丰富的基因诊断芯片的研制必将使基因诊断成为如生化检查一样的常规检查。因此，每名临床医师应拥有基本的聋病分子遗传学的基础知识，这也是未来发展的需要和必然。

（二）听力损失基因诊断的局限性

听力损失表型的多样性和异质性，以及目前科学发展的有限性，尚不能诠释听觉基因的突变导致听力损失的真正的分子病理、生物化学或病理生理过程。如同样是GJB2突变导致的极重度听力损失，有的是纯合突变，有的是复合杂合突变，有的患者可以检测到杂合突变，但是父母其中一人也是杂合突变，但是听力正常；同样是前庭水管扩大，有高达100种之多的突变形式，其临床表型上似乎很难鉴定出不同，但是基因突变的形式却截然不同；迟发型显性遗传听力损失，患者虽然一出生就携带致病突变，但是早期并未出现听力问题，而在第1个十年或者是第2个十年发现听力逐渐下降，环境的影响，DNA甲基化和修饰基因的作用导致的听觉基因网络的如何相互作用仍然是一个谜团。

目前，估测的听觉相关基因有250～300个之多，但是克隆的基因（包括综合征型）只有70多个，还有很多听力损失表型的致病基因也不清楚。如噪声易感基因、老年性听力损失、不明原因的迟发性听力损失以及中枢听力损失听觉通路相关基因等。刚刚完成的人类基因组单体型图谱将有可能为这些研究提供很有利的工具，但是尚需一段很长的时间来破译听觉系统的分子病理机制。小鼠模型的功能基因研究提供了很多帮助，但是无论如何小鼠基因的表达和功能状态不能替代人类在体的听觉系统机制，因此研究仍然面临着诸多的挑战。

虽然目前已经可以对某些感音神经性听力损失进行分子诊断，但诊断之后的治疗问题（不仅仅是康复）仍处于初级阶段。毛细胞再生、基因治疗，以及发展个性化的具有针对性的治疗药物提供了新的希望，是未来发展的方向。