从基因到临床

长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）是由编码心脏离子通道的基因突变所致的离子通道性疾病。临床上以体表心电图QT间期延长，多型性室性心动过速，晕厥，抽搐和心源性猝死为特征。按病因可分为先天遗传性长QT综合征（congenital or inherited long QT syndrome，CLQTS）和后天获得性长QT综合征（acquired long QT syndrome，ALQTS）2类。这两者间的主要区别在于：①病因不同，前者为先天遗传，而后者则为后天获得或某些疾病及其他因素如药物、发热等诱发；②诱因不同，前者常见于交感神经兴奋、恐吓、激动、游泳和运动或者肾上腺能药物等诱发，故又称为儿茶酚胺依赖性长QT综合征。而后者的尖端扭转性室性心动过速较常见于长短RR间期诱发，通常由停搏或期前收缩所诱发，故又称为停搏依赖性长QT综合征。

一、遗传性长QT综合征

2009年白种人中CLQTS发病率为1／2 534，其中仍有QT离散度（QTc）介于451～470ms的部分个体未进行基因筛查，故实际上发病率约为1／2 000，年死亡率约为1%。LQTS还是无结构性心脏病青少年猝死的重要原因，每年导致约数千青少年猝死，也是婴儿猝死的主要死因，占5%～10%。临床上CLQTS分为4类：Romano－Ward综合征（RWS）、Jervell－Lange－Nielsen综合征（JLNS）、Andersen综合征（AS）和Timothy综合征（TS）。RWS最为常见，发病率约为1／2 500，为常染色体显性遗传，临床上多不伴耳聋。根据致病基因的不同分为LQT1－12，其中LQT1占30%～35%，LQT2占25%～30%，LQT3占5%～10%，LQT4占1%～2%，LQT5约占1%，LQT6－12则罕见。JLNS为常染色体隐性遗传，伴耳聋，病因为编码钾离子通道的基因突变，根据致病基因的不同也分为两型，即JLN1和JLN2，临床上少见。AS即为LQT7，多伴随其他心律失常、周期性麻痹或畸形同时出现。TS即LQT8，十分罕见，其预后多不良。表13－1概括了CLQTS各亚型的遗传学特征及典型的心电图特征。由于LQT1－3几乎占所有遗传性长QT综合征的90%，故针对LQT1－3基因学上的研究进展做一简要概述。

1.遗传性长QT综合征的分型 自1991年发现位于染色体11上的第一个LQTS易感基因，1995年首次发现基因缺陷的染色体位点以来，LQTS的遗传基因检测风靡，大量研究开始着眼于寻找LQTS新的致病基因及新的突变。随着分子生物学及基因遗传学的发展，LQTS的研究成绩丰硕，目前已发现LQTS12个致病基因及致病基因大量位点的突变。主要包括5种编码心脏离子通道的基因KCNQ1，KCNH2，SCH5A，KCNE1和KCNE2，其中又以前3种多见，在现有的报道中这5种基因的突变已＞600种。估计人群中LQTS致病基因突变携带率为1／1 000～5 000。

LQT1的致病原因为编码电压门控钾离子通道（IKs）α亚基的KCNQ1基因突变，基因定位在第11条染色体短臂。LQT1主要的心电图特征是基底部宽大的T波或迟发出现或正常出现的形态正常的单形性T波。由于IKs是肾上腺素能敏感性钾电流，所以LQT1心脏事件的常见诱因为游泳等体力活动。运动可加重QT间期的延长。

KCNQ1突变所致的LQT1最常见，占所有CLQTS的30%～45%，至今已发现至少140个突变位点。KCNQ1突变主要通过下述4种机制使IKs减弱，动作电位复极延缓，QT延长。①负显性效应，即突变蛋白对野生型蛋白有一种空间抑制作用，它的存在使具有功能的通道数不足50%。②单倍体剂量不足，多见于无义突变或蛋白质重排突变。突变体蛋白与野生型蛋白质之间不能相互作用，从而使有功能的通道数目减半。③转运缺陷，突变体不能被转运到高尔基体进行糖基化，因而不能被转运到细胞膜。④通道动力学改变，如突变体电流灭活加速。目前研究发现属于机制②的突变有S276，T587M和M520R，属于机制①的突变有A178fs／105。在结构上KCNQ1通道包括N－末端，6个跨膜α螺旋（S1～S6），其中S1～S4跨膜区域形成电压敏感区域，S5～S6形成钾离子特异性核心区域和C－末端区域。有研究者发现所有KCNQ1基因的突变中有31%位于核心区域或跨膜邻近区域S5及S6区域。早在1997年就有文献报道位于跨膜区的突变或导致了负显性效应的突变要比位于C－末端突变或导致单倍体剂量不足的突变的患者具更长的QT间期，且发生恶性心律失常的危险性更高。Shimizu等也认为携带核心区域或跨膜邻近区域S5及S6区域位点的突变患者要比携带位于C－末端突变患者发生心脏事件的危险性更高，发病年龄也更年轻。且位于或邻近钾离子通道GYF模块及氨基酸314～316区域的突变临床表现更严重。Moss等还认为与传统的临床危险因素相比位于KCNQ1基因核心和跨膜区域的突变及具负显性效应的突变对临床事件更具独立的预测意义。Chen S等通过对102个具致死性心律失常家族史的家系进行遗传学研究时就发现有10个家系具KCNQ1基因的突变。这包括位于S5区域的G269S，位于核心区域的W305X，G314C，Y315C和D317N，位于S6区域的A341E和Q357R及位于C－末端的1338insC，G568A和T587M。但其并未进一步对心脏事件发生的分布做研究。有研究表明KCNQ1基因G269S突变是因为改变了通道22－残基部分的结构和功能而影响磷脂膜的形成，导致IKs通道功能下降。Chung等也在43名LQTS及Brugada患者中发现了45种突变，其中25种为KCNQ1突变，13种KCNH2突变，7种SCN5A突变。在25种KCNQ1突变中有9种新突变——A46T，T265I，F269S，A302V，G316E，F339S，R360G，H455Y和S546L。Tao Yang等对上述9个突变进行了进一步的生物物理学分析，序列分析显示位于N－末端的有A46T，S5区域的有T265I，S5和P－环连接处的有F296S，P－环的有A302V，G316E，S6区域的有F339S及C－末端区域的有R360G，H455Y和S546L。电生理及分子重构分析显示上述9个突变其中有7个错义突变与疾病相关，突变可致通道功能缺失。而A46T，T265I突变并不能致病，其可能通过延迟或加速活化而与疾病相关。G589D是KCNQ1基因上保守区域的具潜在致死性的基因突变，其通过干扰β肾上腺素能信号和心肌细胞电生理间的交联而触发心律失常。Thomas等在德国一家系中还发现了位于KCNQ1基因核心的P320H突变，能负向抑制Iks流而导致LQTS。KCNQ1基因F275S突变见于中国一家系，其主要是通过损害运输蛋白而降低IKs离子流和改变门控而致病。KCNQ1基因的R591H突变还可表现为冠状动脉痉挛相关的心脏骤停。我们都知道运动能诱发LQT1的心脏事件，但并不是所有强度的运动都可以诱发心脏事件，Merja等通过对KCNQ1基因G589D突变者进行运动试验发现中等强度的运动并不会加重KCNQ1基因突变无临床症状患者的复极异常，且不会改变QT间期及QTc。由于LQT1与JLNS1的致病基因均为KVNQ1，故两者之间可能存在突变的重叠。T322M既可以导致RWS也能导致JLNS，它还是中国人群中第一个发现的JLNS突变位点。

LQT2是由于编码与快速延迟整流钾离子电流（IKr）相关的kV11.1通道α亚基的KCNH2基因突变（又称人ether－Go－Go相关基因hERG）。基因定位在7号染色体长臂。LQT2主要的心电图特征是T波双峰、低平或切迹。其常见诱因为情绪激动，也有部分患者运动时发病，铃声等声音刺激也是常见的诱因。

KCNH2突变所致的LQT2十分常见，占所有LQTS的25%～30%，至今已发现了至少140个突变位点。KCNH2突变可通过不同的机制导致LQT2，而不同的突变导致通道功能障碍的机制又是不同的，这些机制包括：①突变改变转录和翻译，降低通道到达细胞表面的数量；②突变产生运输缺陷的蛋白，致内质网上的通道成熟障碍，从而使细胞表面的通道失功能；③突变通过升高通道门控的阈值而改变通道的开启；④突变通过提高通道的渗透性和特异性而改变每个通道的离子传导。通道基因的错义突变是LQT2的主要病因。Anderson等通过研究HEK293细胞的34个错义突变来研究LQT2的具体机制时就发现在这些突变中，28个突变的机制属于机制②，T421M突变运输正常而门控改变属于机制③，G628S突变运输正常而渗透障碍属于机制④，还有4个突变通道的运输和功能均正常。Y493F，A429P和del234－241突变也属于机制②。LQT2相关的突变主要发生在hERG1a，然而最近也有报道说hERG1b也可以发生错义突变。

hERG基因与KCNQ1基因的结构相似，S5～S6还形成了大多数药物的结合位点，且hERG基因N－末端较长而C－末端相对较短。Shimizu等通过研究858例LQT2患者的基因型认为突变在hERG基因上位置的不同与疾病的危险性相关，他们发现位于S5～S6区域和N－末端的错义突变，发生晕厥、心脏骤停等心脏事件的危险性显著高于位于C－末端的突变，风险比分别为2.87和1.86。且发现跨膜核心区的危险性要高于N－末端或跨膜非核心区域的患者。然而，若患者发生非错义突变则其发生心脏事件的危险性不再高于突变位于C－末端的患者。另外，在携带C－末端突变的LQT2患者，同样位置的非错义突变明显要比错义突变的危险性高。他们还发现危险性与突变位点的二级结构相关，突变位于α－螺旋的患者心脏事件发生的危险性显著高于突变位于β－折叠或其他区域的患者。在日本一家系里也得出位于核心区域的突变心律失常的风险性要高于位于非核心区域的突变。目前发现位于N－末端的突变有T65P，跨膜区域的突变有N470D和A561V，核心区域的突变有G601S，Y611H，V612L，T613M和L615V，C－末端的突变有R752W，F805C，V822M，R823W，N8611和A915fs＋47X（46，47，48，49，50，51，52）。

LQT3是编码INa相关的Nav1.5通道α亚基的SCN5A基因突变所致，基因定位于第3号染色体短臂。LQT3主要的心电图特点是高尖或双相的T波延迟出现。相较于LQT1及LTQ2不同的是LQT3好发于睡眠时，基于先前对于尖端扭转室性心动过速和心源性猝死发生于窦性心动过缓、房室传导阻滞及LQT3患者睡眠（心率均慢）的观察研究，认为副交感神经高张力是LQT3患者诱发尖端扭转室性心动过速的可能原因。

SCN5A基因引起的突变相对少见，约占LQTS的10%，目前已发现至少70个突变。突变造成内向晚钠电流通道失活受损，使去极化离子流增多，产生功能增强效应导致动作电位时程和QT间期延长是LQTS的主要发病机制。虽然SCN5A突变不是很常见，然而它却可造成50%携带LQTS缺陷基因的婴儿猝死。携带SCN5A基因突变的青少年及成年人LQTS患者症状的严重程度也比携带KCNQ1及KCNH2基因突变的同龄LQTS患者要严重。临床上缺失突变和错义突变都常见于LQT3，突变的类型与危险性是否相关在Liu等通过对50名门控通道△KPQ3个氨基酸的缺失突变及35名C－末端D1790G错义突变的研究得到了阐述。他们发现携带△KPQ缺失突变的患者心脏事件发生的危险性显著高于携带D1790G错义突变的患者，且其在40岁前晕厥、心脏骤停或猝死等的发生也明显高于后者。这可能与△KPQ能更快的使失活态钠离子通道恢复有关。由此，缺失突变危险性可能更高，心脏事件发生的年龄也可能更年轻。G1631D突变最早发现于两个不相关的均发生威胁生命室速的新生儿，普罗帕酮治疗有效。E1784K是SCN5A最常见的突变，E1784K杂合突变通道可以显示15mV负相电压变化使电压依赖的钠离子通道失活，而SCN5A基因的T1304M突变则无这一特性。近期发现位于Nav1.5通道核心附近的突变Y1767C也是通过快速恢复通道的失活而产生持续的钠离子电流，延长QT间期。雷诺嗪能阻断Y1767C引起的持续钠离子流而其他Ⅰ类抗心律失常药物却不能，这说明雷诺嗪针对这种突变可能具治疗作用。SCN5A突变位点的不同可使钠离子电流的生物物理学行为改变程度不同，从而严重程度产生差异，有研究者还认为不仅遗传性背景可影响疾病的严重程度，年龄也与疾病的严重程度有关。突变的类型、突变的位点及遗传性背景可以决定突变导致临床表型的严重程度。位于KCNQ1和KCNH2基因跨膜区、连接区和核心部分的突变被认为是LQTS的致病突变。而位于SCN5A基因连接区的新突变，由于其预测值低，就不能确定该突变是否重要，需进一步研究。

表13-1　遗传性长QT综合征各亚型的遗传性特征及心电图特点

（续 表）

Jervell and Lange－Nielsen 综合征

2.遗传性长QT综合征的危险因素 遗传性长QT综合征主要的危害在于恶性心律失常、心源性猝死等心脏事件的发生，前面已讲述了心脏事件的发生与基因分型、运动等因素有关，除此以外，年龄、性别、心脏事件发生前晕厥史及家族史也是心脏事件发生的可能危险因素。

Jenny等通过对2 772名10～20岁遗传性长QT综合征患者进行研究，发现与近10年无晕厥史的患者相比，近10年发生了1～2次或更多次晕厥的患者（近2年未发生）发生威胁生命事件的危险比分别是2.7，5.8；而在近2年有过1次晕厥史的患者的危险比为11.7，有过2次及以上晕厥史的患者威胁生命事件发生的危险比则为18.1。他们还认为QTc＞530ms的患者与QTc更短的患者相比危险性明显增加。10～12岁男性的危险性要高于女性，而在13～20岁的患者男性与女性则无明显差别。从而得出近期的晕厥史（时间依赖性）、QTc延长（＞530ms）和性别（男性）是青少年预测心脏骤停和心源性猝死等心脏事件的危险因素。这一结论与Goldenberg等的研究相似，后者研究了1～12岁的CLQTS患者3 015名，发现男孩发生心脏终点事件的概率是女孩的5倍（分别为5%和1%）；近2年发生晕厥、QTc延长也是青少年CLQTS患者心脏事件发生的危险因素，与上个研究不同的是该研究中QTc延长定为＞500ms。由于在青少年CLQTS危险因素的研究中取得了一定的成绩，为青少年CLQTS的治疗和心源性猝死的预防做出了一定的贡献。于是，专家们开始致力于研究中老年CLQTS是否也有相似的危险因素。Sauer等研究了812名18～40岁cLQTS的患者，发现性别（女性）、QTc延长（＞500ms）、基因型（LQT2）和18岁前晕厥史是心脏骤停或猝死等心脏事件的危险因素。Goldenberg等又收集了2 759例41～75岁的CLQTS患者进行研究，他们发现在41～60岁患者心脏骤停或猝死的危险比和61～75岁患者的危险比分别为2.65和1.23；QTc延长（＞470ms）女性的心脏事件发生的累积率明显高于QTc处于临界值及QTc＜440ms的女性，而在男性，QTc的变化对心脏事件的累积率无明显影响。与此同时，近2年发作晕厥史、基因型（LQT3）也是CLQTS患者的危险因素。基于上述研究，虽然年龄的不同，性别这一危险因素由青少年时的男性到成年后的女性有变化，而QTc的延长、近期发作晕厥史是所有CLQTS患者不变的危险因素。众所周知LQTS为遗传性疾病，而家族中有兄弟姐妹死亡的患者其死亡的危险性是否会增高曾一度是大家讨论的话题。Elizabeth等在研究1 915名其中有270名患者有兄弟姐妹死亡的1～40岁CLQTS患者，发现兄弟姐妹的死亡与心脏骤停或心源性猝死等危险性的增加并无明显相关性，而与晕厥发作的危险性相关。这可能与家族中兄弟姐妹的死亡起到预警作用有关，使CLQTS患者尽早的接受β受体阻断药或ICD治疗。在该研究中还得出QTc延长（＞530ms）、晕厥史和性别（青少年时期男孩更危险，成年后女性更危险）是心脏事件发生的危险因素。既然晕厥是所有年龄阶段CLQTS的危险因素，而晕厥后LQTS患者致命性心律失常的发生与β受体阻断药的使用是否有关联？这在Christian等的研究中得到了证实，他们研究了1 059例QTc＞450ms的LQTS患者，结果发现在使用β受体阻断药之前仅发生过一次晕厥的患者危险程度最低，而使用β受体阻断药后出现晕厥的患者发生恶性心律失常的概率是低危组患者的3.6倍，其危险性与未使用β受体阻断药的患者无明显差别。β受体阻断药使用后晕厥的危险性无论是男童还是女童都较高，而成年后女性危险性高于男性。由此可以认为β受体阻滞药对于未发生晕厥或晕厥发生次数少的患者可能有效，而使用后仍发晕厥的患者β受体阻断药可能无效。

二、获得性长QT综合征

获得性长QT综合征（ALQTS）是临床症状与遗传性长QT综合征相似，由药物、心律失常、代谢异常、器质性心脏病等病因引起的QT间期延长，可伴发尖端扭转室性心动过速、心室颤动、心源性猝死等的一组临床综合征。早在1964年第一次报道了奎尼丁引起的QT间期延长和心室颤动发作的病例后，ALQTS逐渐被人们关注、熟识。ALQTS属于继发性疾病，其QT间期的延长一般达到550～600ms，且去除病因、诱因后QT间期可恢复至正常水平。由于ALQTS的发病率远大于CLQTS，且具有潜在致命性及病因的可变性，故受到广大学者的关注。在所有的ALQTS中又属药物诱导LQTS最常见，故对其做一简述。

药物诱导的获得性长QT综合征是最常见的ALQTS。药物可以通过多种不同的机制干扰离子通道功能从而引起QT间期延长：①药物本身或其代谢产物直接或间接阻断hERG通道导致Ikr流下降是药物诱导LQTS最主要的分子学机制。其原因一是hERG通道的S6螺旋区域缺乏了2个脯氨酸结合序列使得通道内部空间变大，从而大分子药物易于结合在通道上，使IKr电流减少；二是hERG通道核心中包括2个芳香族氨基酸（Tyr652，Phe656）是药物结合位点。②药物通过干扰IKr通道α亚基的转运，使之在细胞膜表面的表达水平降低是药物诱导LQTS的另一机制。如三氧化二砷、普罗布考、潘他米丁和氟西汀。③复极储备下降。④基因型的差异和突变导致离子通道易于与药物交联是ALQTS的又一机制。引起ALQTS的药物众多，归纳于表13－2。

表13－2　引起QT间期延长的药物及机制

在临床上大多数药物引起的尖端扭转室性心动过速（Tdp）都发生在QTc＞500ms的患者。与CLQTS不同的是，QTc并不能很好的预测ALQTS患者心脏事件发生的危险性。一些药物能均一的延长QTc，使得Tdp发生率很低，而另一些药物虽然对QTc的影响不大却能诱发心律失常。这些提示着除了QTc外还有一些其他的机制，如药物能增加跨壁复极离散度和早期后除极等因素与Tdp的发生有关。L型钙离子通道流的密度对于预测心律失常的发生非常重要，这可能与细胞内钙离子超载和早期后除极有关。ALQTS的危险因素还包括女性、年龄、低钾血症、低镁血症、低钙血症、窦性心动过缓、充血性心力衰竭、左心室肥厚、新近发生心房颤动、血浆中药物浓度的升高和基线QT间期的延长等。在基线水平，女性的QTc长于男性，在药物引起的QTc延长和心律失常中危险性也增加，据报道约有70%药物引起的Tdp发生在女性。老年人复极储备降低，药物诱导QTc延长和发作Tdp的危险性也增加。人群中有10%～15%的个体存在致LQTS基因的等位变异或突变，这使得这些个体对ALQTS易感，而在ALQTS患者中致病基因突变的外显率为3%～6%。Hideki等通过对20名药物诱导的LQTS与176名CLQTS患者进行基因检测，发现药物诱导的LQTS中的阳性突变率与CLQTS相似，且药物诱导LQTS中这些突变所致的功能改变是很轻微的。氟康唑是临床广泛运用的抗真菌药，现有研究发现氟康唑能直接抑制hERG电流和通过干扰hERG蛋白的转运而引起获得性长QT综合征的，hERG基因的Y652和F656突变可能是其分子学机制。

三、LQTS的治疗

由于CLQTS基因分型的复杂，牵涉不同的离子通道，其治疗一直是一个难点。对未发生过心脏事件的患者首选治疗是β受体阻断药和生活方式的改变。患者个人心脏事件发生的危险性可以指导LQTS的治疗，既往有过心脏骤停的患者再发心脏事件危险性高，可以认为是高危人群。对于这些高危人群则推荐β受体阻断药联合置入ICD治疗。对于ALQTS患者，关键是去除病因，避免可能引起复极延长的一切因素。

β受体阻断药是目前治疗CLQTS比较有效的药物，尤其是对LQT1及LQT2，因为这两型患者的恶性心律失常、心源性猝死等心脏事件大多可被高交感神经活性诱发。Silvia等对意大利335例明确基因型LQTS研究发现，应用β受体阻滞药治疗者5年心脏事件（晕厥、室性心动过速／心室颤动、心脏骤停、猝死）发生率在LQT1为10%（19／187例），LQT2为23%（27／120例），LQT3为32%（9／28例）。Arthur等对美国869例LQTS（不按基因分型）患者给予β受体阻滞药治疗前后心脏事件的发生率进行比较发现，给予β受体阻断药后，先证者及其家庭成员5年心脏事件的发生率明显较低，对给予β受体阻断药前已有心脏事件发生者（598例，包括晕厥、心脏骤停和猝死）治疗后与无临床症状者相比，心脏事件再发风险比为5.8，5年心脏事件发生率为32%。对于治疗前已有心搏骤停发生者（113例）治疗后5年14%复发。β受体阻断药对治疗儿童时期（1～12岁）的CLQTS也是有效的，能使心脏骤停或猝死等心脏事件发生率减少53%。同样对于10～20岁的青少年，β受体阻断药能使近2年未发生晕厥的CLQTS患者心脏事件的发生率减少64%。对于QTc＞500ms及7岁前已发生心脏事件者β受阻滞药效果差。近来有研究显示，β受体阻断药能降低67%高危LQT1男性患者及71%LQT2女性患者心脏事件的发生，故建议对于高危LQT1和LQT2的患者也应把β受体阻断药纳入为一线治疗。对于LQT3患者，β受体阻断药治疗无明显效果，而阻断INa治疗似乎更有效。目前推荐美西律联合β受体阻断药或ICD治疗LQT3。早在1995年就有研究者得出使用美西律能使LQT3患者QTc的缩短要明显大于LQT2的患者。对于SCN5A基因某个特定位点的突变，普罗帕酮、雷诺嗪、氟卡尼也有效。起搏治疗对于心动过缓或长间歇依赖性心律失常如LQT3也有一定的效果，其可降低动作电位离散性，抑制早期后复极和预防猝死。对于高危LQTS患者置入ICD是预防猝死的有效手段。早年由于ICD价格昂贵而使用率低，随着经济发展，越来越多LQTS患者置入ICD以预防心源性猝死，这也带来了一系列问题。Peter等对233名LQTS置入ICD的患者进行观察随访，发现有28%的患者至少发生过一次不恰当放电，25%患者具不良反应。且ICD置入后导致的心律失常使得患者的死亡风险要高于不需要放电治疗的患者。ICD置入后进行程控比置入后不进行程控的患者生存率高，ICD置入后的电极断裂可引起不恰当的放电，目前有研究显示通过可下载的软件监测可以减少这种不恰当的放电。药物治疗不理想又因各种原因不能安装ICD，或有ICD但反复电击发生者应该考虑切除高位左侧颈胸交感神经节。对于一些罕见的基因型，目前的研究甚少，钙离子拮抗药可治疗LQT7，LQT8。

ALQTS的治疗原则是终止Tdp发作，预防Tdp复发。血流动力学紊乱的Tdp或心室颤动应立即行电复律，停用所有可以使QT间期延长的药物，治疗原发病，纠正电解质紊乱，补钾、补镁。

四、展 望

回首LQTS基础及临床研究的五六十年光辉历程，成绩斐然。致病基因的找寻，临床症状的总结及治疗方法的探索等都让我们对LQTS有了充分的了解。然而，仍有近10%的患者在已知LQTS易感基因上存在较大的基因缺失或重复，用基因测序的方法并不能检测到，还有25%基因检测阴性的患者。在基因检测阳性的患者中也有50%的突变携带者终身不会发生心脏事件。再则，LQTS的死亡率居高不下等，这些都是我们需要考虑的问题。随着分子遗传学的发展，可以预见，我们可能发现更多新的LQTS致病基因，在已知的致病基因上，我们也将发现更多的突变位点，LQTS的基因库将会不断扩大。因此，未来的靶向在于发展新的测序技术以提高基因检测阳性率，制定精密的诊断细则以提高疾病的检出率，进一步完善危险分层策略以实现个体化治疗，发展基因型特异性治疗及基因靶向治疗以减少心脏事件发生率，精简ICD置入标准，改编优化ICD程序以降低ICD置入并发症及减轻经济负担。

（程晓曙 徐 艳）