职业性哮喘是由什么因素造成的

职业性哮喘（occupational asthma）系指工作环境中接触职业性致喘物后所引起的哮喘，是支气管哮喘的一种，占所有哮喘病例的2%～15%，在哮喘门诊中，约有6%的患者与职业有关。近年来由于现代工农业生产迅速发展，环境污染加重，致敏物质越来越多，使职业性哮喘发病率逐年增多。可引起职业性哮喘的致敏物质很多，一般来讲凡是职业性致喘物所引起的哮喘都可称为职业性哮喘，但从职业病的角度，此病应有严格的定义和范围，因此不同国家对此规定了不同的范围。我国现阶段制定的职业性哮喘规定的范围为：①异氰酸酯类；②酸酐类；③多胺类；④铂复合盐；⑤剑麻。主要涉及的工种有塑料、制染、黏合剂、合成纤维、橡胶、酿酒、照相、电镀等。

一、病因及发病机制

引起职业性哮喘的直接原因是吸入或接触生产性粉尘或毒物，同时也与其他因素有关，如特异质、接触致喘物的浓度（量）及时间、致喘物的性质、吸烟、精神因素、环境变化等。

工作环境中引起哮喘的物质称为职业性致喘物，约有200多种。根据致喘物的来源主要分为两大类：天然生物来源的致喘物和化学来源的致喘物，前者包括植物来源、动物来源和微生物来源，多为高分子量物质；后者分为有机化学类、无机化学类和药物类，属低分子量物质。动物类的排泄物或代谢产物及微生物蛋白多糖、糖蛋白、多肽等成分有明显的抗原性，能引起超敏反应。化学性致喘物一般为半抗原或单纯刺激物，长期低浓度接触可造成气道慢性刺激性炎症，导致非特异性气道高反应性。

职业性哮喘的发病机制尚不完全清楚，由于职业性致喘物种类繁多，其作用机制也不同，即使同一致喘物，引起哮喘的发病机制也不相同，因此，往往有多种机制参与发病。

1．免疫机制　抗原或半抗原特性的致喘物吸入后引起速发（IgE介导）或迟发（细胞介导）的变态反应。肥大细胞在速发型哮喘中起重要作用，而巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及T淋巴细胞均可分泌多种细胞因子并诱生多种炎性介质，引起气道内皮损伤，维持气道变应性炎症反应，刺激气道产生广泛的嗜酸性粒细胞浸润、中性粒细胞浸润、血管扩张、微血管渗漏、上皮脱落、管腔黏液栓形成等以嗜酸性粒细胞浸润为主的炎性病理改变。

2．药理机制　某些职业性致喘物，如有机磷农药、棉、麻、谷物等，刺激呼吸道组织直接释放组胺、抑制细胞表面的肾上腺受体或兴奋胆碱能受体，使cAMP／cGMP比值下降、炎症介质释放，引起支气管平滑肌收缩。

3．刺激－神经反射机制　职业性刺激气体致喘物（氯气、氨气、二氧化硫、二氧化氮、臭氧等）吸入后可直接刺激呼吸道黏膜发生坏死，神经末梢外露。暴露的神经末梢敏感化，引起炎症反应，或刺激组胺释放引起支气管平滑肌收缩。

4．气道高反应性　长期接触职业性致喘物后，使支气管平滑肌的反应能力增强、气道出现非特异性炎症，易于发生支气管痉挛和气道阻塞。

二、诊　　断

职业性哮喘诊断包括症状学及病因学。首先必须确立支气管哮喘诊断，然后确定有职业性病因存在方可诊断。目前尚无统一的国际职业性哮喘诊断标准，因此，诊断主要依据有确切的职业接触史及哮喘病史，结合致喘抗原特异性指标异常来进行综合评定。

（一）病史

有确切的职业接触史。既往无哮喘史，从事某种工作后出现哮喘，长期接触生产环境中的致喘物后反复发作哮喘症状，离开该工作环境即不发作。一般来说，职业性哮喘从接触到发病有明显的潜伏期，通常在6个月以上，长者可达数年甚至十几年。对原有哮喘患者，从事该职业后症状复发或加剧，则不应列入职业性哮喘。

（二）临床表现

初发症状轻微，首先出现或最突出的症状主要是咳嗽，干咳多见，可伴有少许白痰，随后出现胸闷、胸部发紧和喘息。咳嗽的同时可有喷嚏、鼻塞、流涕、眼痒、流泪等刺激症状。体检多无异常，发作时可有干啰音或哮鸣音。

（三）X线检查

早期无改变，后期可有肺气肿征象。

（四）肺功能检查

是职业性哮喘诊断的重要方法之一。目前常用的方法有两种：第一秒用力肺活量（FEV1）和最大呼气流量（峰流速值，PEF）。FEV1是上班前后的肺功能测定，特别连续1周的测定，前后比较下降15%～20%则支持职业性哮喘的诊断，但该检查缺乏敏感性；PEF是在早晨起床后至睡觉前每2h连续检测3周，如果PEF变异率＞20%，则也支持职业性哮喘的诊断，这种方法往往更切实可行且敏感性较高。

（五）特异性实验室检查

特异性实验室检查结果是职业性哮喘确定诊断的依据，包括特异性支气管激发试验、特异性变应原皮肤试验、抗原特异性IgE测定、抗原刺激组胺释放试验、特异性单核细胞衍生组胺释放因子（HRF）测定等，但在实际工作则很少应用。

1．职业性变应原支气管激发试验　吸入可疑的职业性致喘物观察患者出现的临床症状与体征并观察反应程度，观察FEV1的变化。

2．特异性变应原皮肤试验　常用的方法为皮内或点刺试验，但有假阳性或假阴性结果。

3．抗原特异性抗体测定：常用的方法有放射变应原吸附法及酶联免疫法，检测特异性IgE及IgG。

4．介质测定　测定在特殊抗原作用下肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒状况，释放介质的水平，可以证明机体免疫状况以及对病因评价。

5．嗜酸性粒细胞阳离子蛋白测定　嗜酸性粒细胞（EC）被活化后释放的强碱性颗粒蛋白主要有嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP），可反映嗜酸性粒细胞活化程度。测定病人血清、痰液及支气管肺泡灌洗液（BACF）中ECP水平可以判定哮喘炎症程度及预后。检测患者痰中嗜酸性粒细胞和呼出气中NO的含量，可以作为一种非损伤性的评价气道炎症的方法。

（六）诊断依据

职业性哮喘的诊断必须首先确定支气管哮喘的诊断，这可以根据我国最新制订的哮喘诊断标准进行判断，同时伴有下列情况时应考虑为职业性哮喘：①患者的工作环境存在可以诱发哮喘发作的变应原，如谷物、药物等；②患者既往无哮喘病史，在开始新的工作或改变工序或工作中使用了新的材料不久引起哮喘发作，在首次接触致敏物质和发病之间有一个潜伏期，通常在6个月以上；③同工种的其他人员也有类似症状者；④哮喘发作与工作环境有关，离开工作环境症状改善。职业性哮喘的最后诊断则应通过特异性支气管激发试验、特异性变应原皮肤试验和抗原特异性IgE测定等确定。

三、鉴别诊断

职业性哮喘需要与多种疾病鉴别，如原有哮喘或气道高反应性者，当进入含有刺激物或物理性刺激（冷空气、运动）的工作环境，而使哮喘症状加重时，应与由于某种特异变应原诱发的职业性哮喘相鉴别。闭塞性细支气管炎也可因在工作现场接触有毒刺激物、气体或烟雾后发生，但其病变为终末细支气管纤维性闭塞。一些非哮喘性疾病如肺气肿、尘肺或变应性肺炎患者，在职业劳动中也可出现呼吸困难，有时误认为职业性哮喘，但胸部X线和肺功能检查可资鉴别。

四、治　　疗

（一）一般治疗

职业性哮喘一旦诊断成立，最好和最关键的治疗措施是停止与变应原接触，尽快脱离致喘的工作现场及其周围环境。早期诊断，使患者脱离工作环境，可减轻哮喘的严重发作。多数患者在脱离工作环境后数月内（少数病人需要2年）症状明显改善或完全消失，但部分患者哮喘可能会持续存在。一般仅在哮喘严重发作时应用药物治疗。

（二）对症处理

对呼吸困难者应给予吸氧，痰液黏稠不易咳出者可用祛痰药物，如溴己新（必嗽平）、溴环己胺醇（安溴素）、厄多司坦等，对严重呼吸衰竭者可给予机械通气。

（三）平喘治疗

哮喘发作时的治疗与普通哮喘治疗基本相同，可给予支气管扩张药或应用糖皮质激素。

1．肾上腺素能受体激动药　与细胞膜上受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内ATP转化为cAMP，使cAMP／cGMP比值升高，舒张支气管平滑肌、减少血管通透性、调节肥大细胞及嗜碱性粒细胞的介质释放。常用药有沙丁胺醇等。

2．黄嘌呤类药　抑制磷酸二酯酶，使cAMP水解减少，维持细胞内cAMP水平，刺激内源性儿茶酚胺释放，兴奋呼吸中枢，加速呼吸道分泌物排除。常用药有氨茶碱、二羟丙茶碱（喘定）。

3．糖皮质激素　糖皮质激素是治疗哮喘最有效的抗炎药，其主要作用是干扰花生四烯酸的合成与炎性介质释放。减少微血管渗漏，抑制细胞因子生成及炎症细胞活化，加强支气管扩张药的效用。根据病情可采用吸入、口服或注射等方法给药，目前普遍推广定量雾化吸入器（MDI）、碟式或胶囊干粉吸入器，如二丙酸倍氯米松、沙美特罗替卡松等。

4．抗过敏药　包括抗组胺药H1受体拮抗剂、介质阻断药、肥大细胞膜稳定药、钙离子拮抗药等，如氯雷他定、扎鲁司特、色甘酸钠、酮替芬。

（四）预防发作

一般来说，使患者脱离职业致喘物的接触是用药物治疗所不能替代的。吸入肥大细胞膜稳定药色甘酸钠对变应原诱发的职业性哮喘有预防作用。可用吸入型皮质激素，如二丙酸倍氯米松或布地奈德。免疫方法对职业性哮喘的治疗可能有益，用抗原进行免疫治疗对症状的改善有一定效果。

（雷　撼）

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