开展循证眼科学研究的方法

循证眼科学（EBO）是近年来国际眼科学领域迅速兴起和发展的新趋势和研究热点。它是循证医学（EBM）和现代眼科学发展的产物，于1999年由Minckler首先提出。EBO的核心是负责、明确、明智地利用已有的最好证据来决定每个患者的治疗。EBO的目标是要把当前的最新研究成果与临床实践相结合。根据目前国内外研究的状况，开展EBO的过程可以概括为以下几个方面：①形成可供系统评价（systematic reviews，SR）的证据；②进行SR和荟萃分析（meta－analysis，Meta）；③根据SR结果对现行眼科临床诊疗原则进行调整；④运用EBO证据和新的临床诊疗原则指导眼科学临床工作。

一、形成可供SR的证据

EBO的本质是寻求、应用证据的医学，强调证据是EBO的灵魂。这也是它与现代眼科学最大的区别。将现有的最佳证据明确、审慎地应用于治疗的决策之中，同时结合临床医师的个人专业技能和临床经验、考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定出最佳治疗措施是EBO追求的最高境界。

EBO要求医师对患者的诊断和治疗均应以临床流行病学研究的证据为指导原则。这些证据主要来自大样本随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和对RCT进行的SR或Meta－分析的结果，以评价治疗方案的有效性、安全性以及对患者的长期预后的影响。目前认为，临床研究证据按其科学性和可靠程度分为以下四级：第一级，按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的RCT后所作的SR或meta－分析；第二级，单个的大样本RCT；第三级，包括虽未使用RCT但设计良好的队列研究、病例对照研究或无对照的系列病例观察；第四级，专家意见。在经验医学中占主导地位的专家意见，由于受个人经验和知识的局限，在EBO的证据中仅排列相对可靠性最低的第四等级。EBO实践的基本任务就是要收集整理世界范围内的眼科学各专业的RCT研究结果进行SR，以某种形式提供给医学界并加以推广应用。

EBO强调以国际公认的RCT和对RCT进行的SR或Meta－分析的结果作为评价某种治疗有效性和安全性的金标准。RCT是一种特殊类型的前瞻性研究，通过比较实验组和对照组的结果来确定某项干预措施的临床效果和价值。RCT的三个基本原则是对照、随机、盲法，即设立对照、随机分组、盲法试验。在进行RCT研究之前，首先要明确某项研究措施已经过实验室或多年眼科学临床实践证明有效，并且对人体无害；其次，必须进行小规模临床试验，评价其作用效果如何，计算RCT所研究的样本量，同时，再次确认其无毒和有效性；第三，拟定RCT研究的实施方案，包括研究对象、诊断标准、观察例数、随机分组、给药方法以及评定指标的标准化。由于要研究的治疗措施疗效尚不确定，还存在着潜在的危险，因此对患者知情同意、病情允许、经济承受能力、何时终止试验、受试验对象的随访观察以及继续治疗等问题都需要通盘考虑。除上述因素以外，由于在我国缺乏完善的医疗保障体制，进行RCT有一定难度，不能盲目效仿国外一窝蜂地开展。

我们还要注意，EBO证据并不只限定在RCT和SR或Meta－分析，凡是科学的，即运用临床流行病学的方法学所从事的医学研究，对EBO都有贡献。一般来说，各临床研究策略对EBO的贡献强度依次是：RCT和SR或Meta－分析、队列研究、病例－对照研究、横断面研究、病例报告与病例组分析。实践EBO，解决临床问题，并非一定要按照上述研究策略的强弱进行取舍。因为并非所有的临床研究都适合RCT，只有治疗学问题强调RCT，预后分析需要队列研究，诊断试验强调横断面研究，病因学分析可用队列研究，也可用病例－对照研究。

二、进行SR和Meta－分析

SR是EBO研究工作的基础，它是一种临床研究方法，SR的结果就是所谓的EBO证据。其含义就是在全面收集所有相关临床试验研究基础上，通过科学的方法筛选出合格的研究，继而对合格的研究进行综合分析和统计学处理，形成较单个研究更为可靠的分析结果，最后把结果以严谨、简明的形式予以公布，用于指导临床决策的过程，也称为综合分析（overview，systematic overview，pooling project等）。SR可以解决以下临床问题：病因学和危险因素研究，治疗手段的有效性研究，诊断方法评价，预后估计，病人费用和效益分析。EBM的创始人Sackett教授认为RCT是过去半个世纪中医疗卫生领域中的最重要发展，而未来20年的最重要发展将是借助Cochrane协作网传递RCT的SR。

在SR过程中，对上述数据进行定量统计合并的流行病学方法称为Meta－分析。Meta的意思是more comprehensive，即更加全面综合。Meta－分析有广义和狭义之分，前者是指当SR用定量合成的方法对资料进行统计学处理。故Meta－分析是SR的一种类型，是一种研究过程。后者是指一种定量合成的统计处理方法。国外文献中以广义的概念应用更为普遍。在大多数情况下，“SR”与“Meta－分析”交叉使用，意义相同（在下文中SR与Meta－分析意义等同）。目前多认为Meta－分析是SR的一种类型，但SR不一定都是Meta－分析。通过Meta－分析可以达到以下目的：①提高统计检验效能；② 评价结果一致性，解决单个研究间的矛盾；③改进对作用效应的估计；④ 解决以往单个未明确的新问题。

由于SR与Meta－分析是实践EBO最关键的步骤之一，它们的结果是EBO的最佳证据，因此我们首先要了解SR和Meta－分析的具体过程。

1．提出问题　SR是一种基本的科学研究活动，而不仅仅是一个统计学方法。同其他科研过程一样，统计学处理只是中的一个步骤。应根据临床的需要提出问题，并首先进行科研设计和制定研究方案。提出拟回答的问题是最重要的一步，因为根据提出的问题才可能确定收集什么资料，纳入什么试验，提取什么数据等。一个比较理想的问题应该包括：何种病人，采用何种干预措施，采用何种疗效判断指标，研究方案（即对何种研究设计感兴趣）。例如：“视网膜中央动脉阻塞（病人）用溶栓疗法（干预措施）是否能增加视力（疗效指标）——RCT（研究设计）的SR”。

2．收集RCT资料　尽可能地收集所有有关的RCT资料是进行SR的最基本步骤。系统、全面地收集所有相关的文献资料是SR与叙述性文献的综述的重要区别之一。全世界每年大约有200多万篇医学论文在2万2千多种生物医学期刊上发表，而MEDLINE仅收录了大约3　900种期刊。据统计，仅有30%～80%的RCT被MEDLINE收录。这一比例因RCT所在的地区和研究内容不同有显著差异，中文文献收录尤为不足。到目前为止中文眼科杂志只有《中华眼科杂志》和《眼科学报》被MEDLINE收录。为了尽可能地收集文献，避免发表偏倚和语言偏倚，应采用多种渠道和系统的检索方法。除发表的原著之外，还应收集其他尚未发表的内部资料以及多种语种的相关资料；除了利用文献检索的期刊及电子光盘检索工具（MEDLINE、Embase、Sci search、Registers of clincal trials）外；SR还强调通过同事、专家和药厂联系以获得未发表的文献资料如学术报告、会议论文集或毕业论文等；对已发表的文章，由Cochrane协作网的工作人员采用计算机检索和手工检索联合的方法查寻所有的RCT，建立了Cochrane试验注册库（Cochrane controlled trials register，CCTR）和各专业评价小组评价者快速、全面获得相关的原始文献资料。另外，中国医学科学院信息研究所研制的中文生物医学文献数据库也可作为我们从事研究工作的辅助工具，特别是进行有关眼科中医中药的研究。

在完成文献检索之后，我们要对各种文献中的研究数据进行整理、进行SR。通过SR形成证据，同时发现新问题，进而指导开展深入的眼科学临床试验研究。在这一过程中应该避免重复性工作，同时注意国内外EBO研究的最新研究进展。

3．确定纳入和排除标准　选择文献是指根据事先拟定的纳入和排除标准，从收集到的所有文献中检出能够回答研究问题的文献资料。因此，选择标准应根据确立的研究问题及构成研究问题的四要素即研究对象、干预措施、主要研究结果和研究的设计方案而制定。文献资料的选择应分三步进行：①初筛：根据检索的引文信息如题目、摘要筛除明显不合格的文献，对肯定或不能肯定的文献应查出全文再进行筛选；②应逐一阅读和分析，以确定是否合格；③与作者联系：一旦被排除的文献将不再采用，因此，如果文中提供的信息不全面而不能确定，或者有疑问和有分歧的文献应先纳入，通过与作者联系获得有关信息再决定取舍或在以后的选择过程中进一步评价。

4．收集数据　根据制定的调查表和需要收集的内容，收录有关的数据资料，其中包括：①一般资料：如评价的题目、评价者的姓名、原始文献编号和来源、评价的日期等；②研究特征：如研究的合格性、研究对象的特征和研究地点、文献的设计方案和质量、研究措施的具体内容和实施方法、有关偏倚防止措施、主要的试验结果等；③结果测量：如随访时间、失访和退出情况、计数资料应收集每组总人数及事件发生率、计量资料应收集每组研究人数、均数和标准差或标准误。所有的数据资料要输入SR管理软件（review manager，Revman），以进行文献结果的分析和报告。

5．评价文献质量　评价文献的质量是指评估单个临床试验在设计、实施和分析过程中防止或减少系统误差或偏倚和随机误差的程度，以作为纳入原始文献的阈值、解释不同文献结果差异的原因、进行SR敏感性分析和定量分析（Meta－分析）时给予文献不同权重值的依据。为此，对于入选的文献，需要应用临床流行病学／EBM评价文献质量的原则和方法，进一步分析评价。文献评价应包括三方面内容：

（1）内在真实性（internal validity）：指单个研究结果接近真值的程度。在进行SR的过程中，文献质量的评价强调对内在真实性的评估，即是否存在各种偏倚因素及其影响程度。偏倚主要来源于四个方面：①选择性偏倚（selection bias）：发生在选择和分配研究对象时，因随机方法的不完善造成组间基线不可比，有夸大或缩小干预措施的疗效，采用真正的随机方法并对随机分配方案进行完善的隐藏可避免这类偏倚的影响；②实施偏倚（performance bias）：发生在干预措施的实施过程中，排除比较的措施外，向试验组和对照组研究对象提供的其他措施不一样。避免的措施是标化治疗方案和对研究对象及对照组研究措施采用盲法；③随访偏倚（attrition bias）：指在试验的随访过程中，试验组或对照组因退出、失访、违背治疗方案的人数或情况不一样造成的系统差异。尽量获得失访者的信息并对失访人员采用恰当的统计学方法处理如意向分析法（intention to treat analysis）可减少其影响；④测量偏倚（measuerment bias）：测量试验组和对照组结果的方法不一致所造成的系统差异，特别是主观判断研究结果时。因此，采用统一、标准化测量方法和对研究对象结果测量者实施盲法可避免其影响。在临床试验中可采用以下方法控制偏倚：随机化原则；设立对照；适当的样本量；盲法。

（2）外在真实性（external validity）：指研究结果是否可以应用于研究对象以外的其他人群，即结果的实用价值与推广应用的条件，主要与研究对象的特征、研究措施的实施方法和结果的选择标准密切相关。

（3）影响结果解释的因素：如治疗性试验中药物剂量、剂型、用药途径和疗程等因素。

6．分析资料和报告结果　对收集的资料，可采用定性或定量的方法进行分析，以获得相应的结果。

（1）定性分析（non－quantitative synthesis）：采用描述的方法，将每个临床研究的特征按研究对象、干预措施、研究结果、研究质量和设计方法等进行总结并列成表格，以便浏览纳入研究的情况、研究方法的严格性和不同研究间的差异，计划定量合成和结果解释，因此，定性分析是定量分析前必不可少的步骤。

（2）定量分析（quantitative synthesis）包括三个方面：同质性检验、Meta－分析和敏感性分析。①同质性检验（homogeneity）：指对不同原始研究之间结果的变异程度进行检验。如果检验结果有显著性差异，应解释其可能的原因并考虑进行结果合成是否恰当。确定各研究结果是否同质有两种方法：一是作图观察研究结果效应值的可信区间是否有重叠，如果可信区间差异太大，则不适合将不同研究的结果进行合成；另一方法是进行同质性检验，如果同质性检验有显著性差异，则不宜将不同研究的结果进行合成。②Meta－分析：根据资料的类型及评价目的选择效应量和统计分析方法。例如：对于分类变量，可选择比数比（odds ratio，OR）、相对危险度（relative risk，RR）、危险度差值（risk difference，RD）等作为效应量表示合成结果。对于连续性变量，当结果测量采用相同度量衡单位时应选择加权均数差值（weighted mean difference，WMD），而当结果测量采用不同度量衡单位，如疼痛评分在不同研究中采用不同的量表时，则应选择标化的均数差值（standardized mean difference，SMD）。进行Meta－分析合成结果时，可选择固定效应模型（fixed effect model，FEM）或随机效应模型（random effect model，REM）。③敏感性分析（sensitivity analysis）：指改变某些影响结果的重要因素如纳入标准、研究质量的差异、失访情况、统计方法（固定效应或随机效应模型）和效应量的选择（比数比或相对危险度）等，以观察同质性和合成结果发生变化，从而判断结果的稳定性和强度。

7．解释SR的结果（讨论和结论）　解释SR必须基于研究的结果，内容应包括：①SR的论证强度：取决于纳入研究的设计方案和每个研究的质量，是否存在重要的方法学局限，合成结果的效应值大小和方向，是否存在剂量－效应关系等。②推广应用性：在确定SR结果的应用价值时，首先应考虑干预措施对患者的利弊关系，其次应考虑纳入SR的研究，其研究对象是否与你的患者情况相似？是否存在生物学、社会文化背景、依从性、基础危险度、病情等方面的差异。③对干预措施的利弊和费用进行卫生经济分析。④对医疗和研究的意义：SR的结果对临床医师和卫生决策者的实用价值、对今后研究的指导意义，目的在于帮助医务工作者和决策者进行正确的选择和应用，作为进一步的研究导向。客观性是SR文章的本质特征，应避免主观推测的内容出现在文章之中。SR者常犯的两个主观性错误是：a把没有证据表明有效的治疗手段解释为无效；b文章中搀杂个人意见，擅自得出超出文章内容的结论。

8．更新SR　SR的更新是指在SR发表以后，应定期收集新的原始研究，按前述步骤要重新进行分析、评价、以及时更新和补充新的信息，使SR更完善。包括：①接受临床实践的检验和临床医师的评价；②接受成本－效益评价；③关注新出现的临床研究，要及时对SR进行重新评价。

三、根据SR结果对现行眼科临床诊疗原则进行调整

EBM的Cochrane协作网自1992年成立以来，已在国际合作和交流中获得了广阔的发展空间，全球有64个国家5　460多名协作者共同完成此项工作，已发表1　081个全文SR和866个研究方案，研究内容几乎涵盖了医学领域的各个方面。1997年我国在华西医科大学筹建成立“中国循证医学中心”，1998年被国际Cochrane协作网正式批准为注册的Cochrane中心。目前建立了中国临床研究资料库，发行专门的中国循证医学杂志。因此，一方面，我们应首先充分利用上述的EBM资源，为中国的EBO发展提供强有力的保障；另一方面，我们还应该利用其他的各种信息资源，如眼科学各专业学术会议和期刊、中华医学会及其地方分会的学术活动等渠道传播EBO信息。但要注意，上述信息传播途径不应该排斥EBO，这就需要让各学科带头人理解EBO的重要意义，否则，我们不能完整地拥有这方面的资料。同时，随着Internet的迅速发展和普及，我们可以建立各专业内部邮件联系网络，及时进行信息交流。

各眼科学专业临床医师应该投入更多的精力，通过科学的方法及时获得最新的EBO信息。同时，眼科医师还须具备对各种证据质量进行评判的能力，评判内容主要有以下三个方面：①研究方法是否科学；②研究结果是否准确无误；③该项研究结论是否可用于更多患者的治疗。在此基础上与现行临床方法进行对比，确定是否对现行临床诊疗原则进行调整。因为不同医师的认识水平、临床经验各不相同，对于相同的证据可能得出不同的结论，因此还必须经过讨论尽可能地得出较为明确的结论，制定出新的临床诊疗原则。

根据EBO证据对现行眼科临床诊疗原则进行调整时，还须处理好EBO证据与眼科临床的关系：①有充分EBO证据的诊疗原则应该得到肯定。眼科临床医师应该及时接受新知识，纠正工作中错误的东西，切实做到对病人负责。但是，新的治疗方案又需要与我国国情相结合，对于某些新的治疗方案虽然有EBO证据，但是经济上不能为国人所接受，则短时间内也不宜列入新的临床诊疗计划。②某些治疗方案虽然没有EBO证据，但是在眼科临床医师多年临床实践中发现有效的治疗措施可以继续保留。一方面，没有EBO证据不等于无效，真正意义上的EBO发展仅仅4年历史，它不可能囊括眼科各种疾病的诊疗手段。另一方面，EBO证据未表明有效也不等于该种治疗肯定无效。未证明有效的原因可以是临床试验研究“有效”等的判定标准过高，也可以是该种治疗单独应用无效而与其他药物合用有效。③一些新出现的疾病根本不可能有EBO的证据，但是必须进行试验性的治疗，为将来进行SR积累资料。

四、运用EBO证据和新的临床诊疗原则指导眼科学临床工作

眼科医师在运用EBO证据和新的临床诊疗原则指导实际工作时，应根据每个病人的具体情况决定治疗方案。其中应考虑到以下因素：①根据患者所患疾病及严重程度决定采取何种治疗。例如糖尿病性视网膜病变的治疗，应根据患者有无高血压、高血脂、视网膜病变的分期及家族史等危险因素，决定血糖控制的水平以及糖尿病性视网膜病变的治疗是选择药物、激光还是手术。②了解患者是否有影响某种治疗的效果和安全性的因素存在。例如玻璃体切割＋黄斑前膜剥除术是治疗有症状黄斑前膜最有效的手段，但是该种治疗危险性很大，易在术中和术后出现黄斑裂孔，从而引起视网膜脱离，导致患者的视力下降。类似的情况需要眼科医师的专业知识，单纯有EBO证据是不够的。③尊重患者意愿。对于一些危险性高或价格昂贵的治疗手段，医师不能擅自决定采用与否。应该加强医师与患者的沟通，医师需要了解患者的具体困难，通过一系列手段使患者了解该治疗的EBO证据，帮助患者作出决定。例如，经过EBO证据评价认为目前光动力学疗法（photodynamic therapy，PDT）在治疗老年黄斑变性的典型性脉络膜下新生血管有效并且可以防止视力的丧失，但是它对隐匿性脉络膜下新生血管治疗无效，并且PDT治疗费用很高，需要反复治疗。因此，我们在进行PDT治疗之前，上述情况都应该向患者交代清楚。④加强患者的健康教育，使患者能够按照医师的要求坚持治疗。在进行临床试验研究时，医师都要对患者进行严密观察随访，并监督其严格按照医嘱接受治疗。否则，即使是EBO证实有效的治疗对于具体患者并不能取得良好效果。所以EBO教育不仅限于医师，也包括对患者的教育。

尽管信息技术已高度发达，但从进行RCT研究，到对各种眼科学临床试验的SR，制订出新的临床诊疗原则，继而推广到眼科学临床实践，这一过程可能需要较长时间，因此，有时间局限性。在此期间又可能有新的重大医学发现，因此，我们还必须关注基础医学研究的新进展。在某种情况下，即使没有RCT及EBO证据，我们也可对一些难治性疾病进行试验性治疗，这也是在为EBO积累证据。

EBO的本质是寻求、应用证据的医学，强调证据是EBO的灵魂。EBO强调以国际公认的RCT和对RCT进行SR或Meta－分析的结果（即证据）作为评价某种治疗有效性和安全性的金标准。因此，我们在开展EBO研究时，首先要确定什么是SR或Meta－分析的证据，再根据SR或Meta－分析的原则和方法进行实施，它们是EBO研究工作的基础，得出的结果才是所谓的EBO证据。只有在EBO的证据基础之上才能根据EBO的原理和方法来指导我们对现行眼科临床诊疗原则进行调整和眼科临床实践，进一步提高我们的临床诊治水平，更好地为广大患者服务。