民国时期
民国元年（1912年）周务学响应革命号召，赞成共和，率忠武军镇守肃州，兼任肃州观察使。6月1日，沙皇俄国借口“保护俄国侨民”，侵入新疆伊犁。周务学率部出关西上，9月到达伊犁，与俄军展开激战，因孤军深入，无有后援，加之以劳击逸，力战至弹尽粮绝，忠武军全军阵亡，周务学亦以身殉国。
民国元年（1912年）废肃州直隶州，与安西直隶州合并，改为安肃道，总理民政。道署驻肃州，设道尹。军事方面，沿用清代绿营军制，设肃州镇。嘉峪关、野马湾、新城堡、金佛寺、卯来泉、下古城、威虏堡等七处营防均属镇管。
民国六年（1917年）十一月肃州镇守使张和逊半年未发军饷，军心浮动。乘张去兰州，镇兵第一营管带李宗纲借口文殊山韩道人倡仪复清，煽惑军心，将韩处决，并按名册捜捕。镇兵三营书记官彭中律聚众300余人哗变，自称司令，焚烧东城楼弹药库。一营管带李宗纲与安肃道尹杨炳荣、知事刘锡鑫逃走。12月1日，肃州镇管带周炳南自嘉峪关率兵攻克肃州城，兵变结束。
民国八年（1919年）二月九日沙尘暴。嘉峪关一带，大风飞沙，黄尘弥天。2月10日奉命出查阿尔泰财政的财政部特派员谢晓钟到嘉峪关，据其此行沿途所闻所感而写的《新疆游记》云：嘉峪关驻兵“屡经裁撤，今余三十余人，且皆疲卒。近调扎肃州巡防营，兵额仅两哨。兵单如斯，一遇寇掠，恐难为守。
民国二十年（1931年）四月一日在民乐县三堡激战中惨败于马步芳的马仲英西逃酒泉、玉门、嘉峪关、安西。后应哈密维族上层人士加尼牙孜之请求，率部入新疆途经嘉峪关时，在嘉峪关驻扎，对关城及民居区进行焚掠。“天下第一雄关”匾额失落。
民国二十一年（1932年）十二月二十五日18时45分，嘉峪关发生里氏7.5级强烈地震，震区附近土地隆起，山崩地陷，房屋倒塌十分之九，挖出尸体278具。
民国二十二年（1933年）肃州飞机场（今嘉峪关机场）竣工。
民国二十二年（1933年）从新加坡回国，立志参加抗战的中华奇女子、时称“我国唯一女飞行家”的林鹏侠，因《淞沪停战协定》的签署使一腔热血无处可洒，便决定单身考察为世人视作畏途的大西北。3月7日林鹏侠抵达嘉峪关，应暂编36师师长马仲英的邀请，在嘉峪关城楼观看了该师的军事演习。8日重上关楼，浏览雄关形胜，并参观了长城。她在《日记》中写到：“关建于山坡，当长城之尾闾，扼西域之孔道。居高凭险，气势沉雄，驻重兵于此，可西固新疆之后路，东为甘肃之犄角，不虚古人万夫莫敌之称。”
民国二十五年（1936年）国民党中央考试院院长邵元春到嘉峪关考古。
民国二十六年（1937年）曾参与血战河西的红军西路军三十军战士贾根生等流落在今嘉峪关市新城镇长城村。
民国二十六年（1937年）六月在队长史悠时带领下，地质学家孙建初一行出嘉峪关，对玉门石油河一带进行初次勘探、重点调查。十月初，孙建初等人又一次出嘉峪关，对玉门石油河地质构造进行普查，并写出调查报告。
民国二十六年（1937年）十一月二十六日西路军领导人李先念、李卓然、周小舟、曾传六、李天焕、郭天民等，由新疆经嘉峪关过兰州前往延安。
民国二十七年（1938年）秋征集骆驼、大车，编成骆驼队、大车队运送抗战物资（主要是苏联援华物资），自星星峡、安西、酒泉、武威、天水、广元等地办事处。嘉峪关、赤金等处都设驿运站。（驿运1944年结束）
民国二十九年（1940年）五月国民政府资源委员会副主任钱昌照、中国银行总稽核霍宝树、甘肃油矿局总经理孙越崎等出嘉峪关到玉门油矿视察。
民国三十一年（1942年）七月时任江西第四区（赣州）行政专员的蒋经国以考察安抚之名开始了他的西北之行。到酒泉宴请蒙、藏、回、汉、哈各族代表十一人，举行了座谈、游艺活动，第二天到嘉峪关游览，然后乘车西行去敦煌考察。半月后返回嘉峪关。
民国三十一年（1942年）八月二十八日蒋介石一行乘飞机至今嘉峪关机场降落，住横沟屯庄的套庄子内。8月29日蒋介石一行参观嘉峪关，9月1日，视察玉门油矿。根据蒋介石的指示，是年嘉峪关城内嘉峪公馆被拆除。
民国三十二年（1943年）秋嘉峪关城内庙宇大部被拆除，民房全部被拆除。
民国三十七年（1948年九月国民党西北军政长官张治中将军来嘉峪关视察。
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