抗心绞痛药及抗动脉粥样硬化药

第十九章　抗心绞痛药及抗动脉粥样硬化药

学习目标

■硝酸甘油治疗心绞痛的作用和用途、不良反应及用药须知。

■β受体阻断药、钙通道阻滞药的用途、不良反应及用药须知。

■常用抗动脉粥样硬化药的用途及不良反应。

第一节　抗心绞痛药

心绞痛是冠心病常见症状，主要由于冠状动脉供血不足，心肌急剧而短暂的缺血与缺氧所引起临床综合征。其发作时典型的临床表现为胸骨后或左前胸阵发性压榨样疼痛或闷痛，并可向左上肢内侧或其他部位放射。心绞痛持续发作可发展为急性心肌梗死。临床上，心绞痛分三种类型。

（1）劳累性心绞痛　此型最常见，多在情绪激动或劳累时发作，此型又分为稳定型、初发型和恶化型。

（2）自发性心绞痛　包括卧位型（休息或熟睡时发生）、变异型（冠状动脉痉挛所诱发）、梗死后心绞痛。其特点是疼痛发生与心肌需氧增加无明显关系、疼痛时间长、程度较重、预后欠佳。

（3）混合性心绞痛　其特点是劳累性和自发性心绞痛混合出现。是在冠状动脉狭窄的基础上，出现短暂再损伤引起。临床上把初发型、恶化型及自发性心绞痛统称不稳定型心绞痛。不稳定型心绞痛被认为是稳定型、劳累性心绞痛和心肌梗死之间的中间状态。冠状动脉粥样硬化斑块变化，血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素。

心绞痛发作是心肌组织氧供需失衡所致，与心肌耗氧量增加和（或）供氧量降低有关。抗心绞痛药主要通过增加心肌供氧或减少心肌耗氧来调整氧的供需平衡，发挥治疗作用。

临床常用的抗心绞痛药主要有：硝酸酯类、β受体阻断药和钙通道阻滞药，抗血小板聚集和抗血栓形成药。

一、硝酸酯类药

硝酸甘油（nitroglycerin）

案例分析

患者，男，48岁，患者白天活动、工作无任何不适，但夜间有胸闷、胸骨后疼痛，醒后开窗深吸气能缓解，心电图未见心肌缺血现象，近几日夜间发作加重，有时被痛醒，难以自行缓解。对该病人宜选用什么药物？

【药动学特点】　口服有明显的首关消除，生物利用度仅为8%，故临床上不能口服用药。舌下含服易通过口腔黏膜吸收，生物利用度达80%，一般1～2 min起效，维持20～30min，t1/2为2～4 min。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或贴在胸部皮肤，有效浓度可持续较长时间。硝酸甘油主要经肝脏代谢，由肾脏排出。

【药理作用】硝酸甘油最基本的药理作用是松弛平滑肌，以对血管平滑肌作用最明显。

1.降低心肌耗氧量

硝酸甘油可明显扩张静脉血管，使回心血量减少，心室充盈度降低，心室壁肌张力降低，减轻心脏前负荷，降低心肌耗氧量；稍大剂量，舒张动脉血管，特别是较大的动脉血管，降低心脏射血阻力，减轻心脏后负荷降低心肌耗氧。

2.增加缺血区心肌血流量

（1）扩张冠状动脉　硝酸甘油明显扩张冠脉系统较大的心外膜血管（输送血管）和狭窄的冠状血管及侧支血管，而对阻力血管的舒张作用较弱。当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区的阻力血管已因缺氧和代谢产物的聚集，而处于高度扩张状态。非缺血区血管阻力比缺血区大，在硝酸甘油的作用下，就促使血液从非病变区从输送血管经侧支血管流向缺血区，从而增加缺血区的血液供应（图19-1）。

（2）增加心内膜供血　由于心内膜下血管是由心外膜血管垂直穿过心肌而来，其血流易受心室壁肌张力及心室内压的影响。在心绞痛发作时，心室壁压力和心室内压增高，冠脉供血不足，心内膜下区域极易缺血。硝酸甘油扩张静脉血管，减少回心血量，降低心室壁内压，扩张动脉血管，降低心室壁张力，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。

3.保护缺血心肌细胞

硝酸甘油通过释放NO，促进内源性PGI2等物质释放，对心肌产生保护作用。

【作用机制】　　硝酸甘油进入组织细胞后释放出NO而发挥作用。NO是内源性舒张血管活性物质，能激活鸟苷酸环化酶，使cGMP含量增加，进而激活依赖于cGMP的蛋白激酶，细胞内Ca2+降低，血管平滑肌松弛。此外，NO还能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治疗。

【临床用途】

1.防治心绞痛

舌下含服能迅速缓解各型心绞痛发作，常作首选药。也可在有发作先兆时含服预防发作。

图19-1　硝酸甘油对冠状动脉的作用部位

2.急性心肌梗死

及早、小剂量、短时间静脉注射硝酸甘油能降低心肌耗氧量，减轻心肌缺血损伤，缩小梗死范围。

3.充血性心力衰竭

扩张血管，降低心脏前后负荷，治疗充血性心力衰竭。

【不良反应及用药须知】

1.血管舒张反应

如搏动性头痛，颜面潮红、心悸、眼内压升高等。青光眼及颅内压增高者禁用。剂量过大可致直立性低血压，甚至诱发或加重心绞痛。

2.高铁血红蛋白血症

大剂量或频繁给药时易发生。

3.耐受性

连续用药2～3周可产生。但停药1～2周耐受性可消失。为避免耐受性的产生，可采用小剂量、间歇给药法。

课堂互动

患者一旦心绞痛发作，应马上取坐位或半卧位，舌下含服硝酸甘油迅速缓解症状。能否口服给药？为什么不宜取直立位？

硝酸异山梨酯

（isosorbide dinitrate）

作用较硝酸甘油弱，但持续时间长，不良反应与硝酸甘油相似。舌下含服2～3 min起效，维持2～3 h，用于心绞痛急性发作。口服15～30 min，维持2～5 h，用于缓解或预防心绞痛发作。

知识链接

硝酸甘油连续应用可出现耐受性。产生耐受性的机制还不十分清楚。可能与消耗巯基有关。硝酸甘油在细胞内生成NO过程，需要巯基。避免大剂量和无间歇给药,与含巯基的药（如卡托普利）合用或加用叶酸，可减少药物耐受现象。

二、β受体阻断药

β受体阻断药如普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔及选择性β1受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔等均可用于心绞痛的治疗，其作用基本相同。

普萘洛尔（propranolol）

【抗心绞痛作用】

1.降低心肌耗氧量

心绞痛发作时，交感神经兴奋性增高，心率加快，心肌收缩力加强，使心肌耗氧量进一步增加。普萘洛尔能阻断β1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心肌耗氧量降低。

2.增加缺血区心肌供血

（1）阻断β1受体，心率减慢，使舒张期相对延长，增加了冠脉的血液灌注时间，更有利于血液从心外膜流向缺血的心内膜区。

（2）阻断冠状动脉的β2受体，α受体占优势使非缺血区血管收缩，而对缺血区由代谢产物引起的血管扩张无对抗作用，迫使血液从非缺血区流向缺血区，使缺血区心肌供血增加。

3.改善心肌代谢

阻断β受体，抑制脂肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪酸的形成；增加心肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，减少耗氧；促进组织中血红蛋白结合氧的解离，增加全身组织（包括心肌）的供氧，改善心肌代谢。

【临床用途】

1.心绞痛

用于稳定型心绞痛，对伴有高血压和心律失常者更适用。与硝酸酯类合用，可提高疗效。普萘洛尔可取消硝酸甘油引起的反射性心率加快；硝酸甘油可缩小普萘洛尔所引起的心室容积扩大，两药对耗氧量的降低有协同作用（表19-1）。

2.心肌梗死

用于心肌梗死可缩小梗死面积。

【用药须知】

1.不宜用于变异型心绞痛

因阻断β受体可使冠状动脉收缩，减少心肌供血。

2.久用不可突然停药

普萘洛尔有效剂量个体差异较大，宜从小剂量开始逐渐增量，久用停药应逐渐减量，否则会加剧心绞痛的发作，引起心肌梗死或猝死。

3.合用药物时剂量不宜过大

普萘洛尔与硝酸甘油合用对心肌耗氧量的降低有协同作用，但因两药均可使血压降低，故合用时剂量不宜过大，以免血压下降过剧对心肌供血不利。

表19－1　常用抗心绞痛药作用比较

注：↑增加；↓减少；±不变。

三、钙通道阻滞药

常用于抗心绞痛的钙通道阻滞药有：硝苯地平（nifedipine）、维拉帕米（verapamil）、地尔硫 （diltiazem）等。

【抗心绞痛作用】

1.降低心肌耗氧量

通过抑制Ca2+内流,使心肌收缩力减弱，心率减慢;血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心脏负荷减轻，使心肌耗氧量减少。

2.增加缺血心肌血流量

通过扩张冠状动脉，解除血管痉挛，增加侧支循环，改善缺血区供血供氧。

3.保护缺血心肌细胞

通过抑制Ca2+内流，减轻缺血心肌细胞的Ca2+超负荷而保护心肌细胞。

4.抑制血小板聚集

阻止Ca2+内流，降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集。

【临床用途】各型心绞痛。尤其适用于变异型心绞痛。硝苯地平与β受体阻断药合用，增加疗效。维拉帕米与β受体阻断药合用可显著抑制心肌收缩力及传导系统，故应慎重。

第二节　抗动脉粥样硬化药

动脉粥样硬化主要发生在冠状动脉、脑动脉和主动脉，是心、脑血管疾病发生的主要病理基础。动脉粥样硬化与脂代谢异常、血管内皮损伤、血栓形成、平滑肌细胞增生等因素有关。调血脂药是抗动脉粥样硬化药中最重要的一类药物。血脂是血浆中所含的脂类，包括胆固醇（CH）、三酰甘油（TG）、磷脂（PL）和游离脂肪酸等。CH又分为胆固醇酯（CE）和游离胆固醇（FC），两者相加为总胆固醇（TC）。

血脂与载脂蛋白（apo）结合成各种颗粒大小及密度不同的脂蛋白（LP）溶于血浆，进行转运和代谢。LP可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、高密度脂蛋白（HDL）。凡血浆中VLDL、LDL、IDL及apoB浓度高于正常值为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。HDL、apoA浓度如果低于正常时也是动脉粥样硬化的危险因素。各种脂蛋白在血浆中有恒定浓度以维持相互间平衡，如果比例失调为脂代谢失常。某些血脂或脂蛋白高出正常范围称为高脂血症。一般将高脂血症分为六型，各型特点见表19-2。

表19－2　高脂血症分型

凡能使VLDL、LDL、TC、TG以及apoB降低或使HDL、apoA升高的药物都具抗动脉粥样硬化作用，称调血脂药。高血脂的防治首先要注意合理膳食，适当进行体育活动，避免不良生活习惯，如血脂仍不正常，再用调血脂药治疗。

按作用机制不同，调血脂药分为四类，见表19-3所示。

表19－3　常用调血脂药

续表

【常用制剂及用法】

硝酸甘油　片剂：1片0.3mg或0.5mg或0.6mg。1次0.3～0.6mg，舌下含化。贴剂：1片5mg 或7.5mg或10mg等，在24 h内可分别吸收5及10 mg硝酸甘油，宜夜间贴用，1/d，贴皮时间不超过8 h。

硝酸异山梨酯（消心痛）片剂:1片2.5mg或5mg或10mg。1次5～10mg，舌下含化。

盐酸普萘洛尔　片剂：1片10mg。抗心绞痛：1次10 mg，3/d,可根据病情增减剂量。

硝苯地平（心痛定）片剂：1片10mg。1次10～20mg，3/d,口服。缓释片，1次20mg，1～2/d。

洛伐他汀　片剂，口服，开始根据病情用10 mg/d或20mg/d，晚餐时一次顿服，4周后根据血脂变化调整剂量，最大量为40mg/d。

辛伐他汀　片剂：10mg，20mg；口服1次10mg，1/d。

普伐他汀　片剂：5mg，10mg；口服1次5～10mg,2/d。

氟伐他汀　片剂：1片5mg或20mg；口服1次20～40mg，1/d。

阿伐他汀　片剂：1片10 mg或20 mg或40 mg；初始剂量口服10 mg/d，必要时4周后可增加剂量，最多可达80mg/d。

考来烯胺　粉剂：口服，一般1次4～5g，3/d，饭前或饭时加于饮料中混合服。

考来替泊　粉剂：口服，1次4～5g，3/d，服法同考来烯胺。

吉非贝齐　片剂：600mg。1次600mg，2/d。

非诺贝特　片剂：100mg。1次100 mg，3/d。

苯扎贝特　片剂：200mg。口服，1次200 mg，3/d。缓释片：1次400mg，1/d。

烟酸　片剂：1片25mg或50mg或100mg，由小剂量开始（1次0.1 g，3/d）,逐渐增至1～2 g/ d，3/d,饭后服用。

阿昔莫司　胶囊剂：250mg。饭后口服，1次250～500mg，2～3/d。

本章小结

抗心绞痛药物主要包括硝酸酯类、β受体阻断药、钙拮抗药。其作用机制各有不同，但均可通过降低心肌耗氧量、改善缺血区的血液供应，使心肌供氧和需氧恢复平衡以控制心绞痛发作。硝酸酯类基本的药理作用是松弛平滑肌，能明显扩张静脉与动脉，降低心肌耗氧量；同时，还可增加冠状动脉血流量，增加缺血区心肌供血，可用于各型心绞痛发作、急性心肌梗死及充血性心力衰竭。β受体阻断药主要通过阻断β1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心肌耗氧量降低来治疗心绞痛，对稳定型心绞痛、伴有高血压和心律失常者更适用，但不宜用于变异型心绞痛。钙拮抗药通过抑制Ca2+内流，使心肌收缩力减弱，心率减慢，血管平滑肌松弛，心脏负荷减轻，使心肌耗氧量减少；另外，尚具有增加缺血心肌血流量、保护缺血心肌细胞和抑制血小板聚集作用，用于治疗各型心绞痛，尤其适用于变异型心绞痛。

调血脂药是一类能使VLDL、LDL、TC、TG及apoB降低或使HDL、apoA升高的药物。具有防治动脉粥样硬化作用。常见的药物有HMG-CoA还原酶抑制药洛伐他汀、苯氧酸类氯贝丁酯、烟酸类烟酸、胆汁酸螯合剂考来烯胺等。

复习思考题

1.硝酸酯类、β受体阻断药、钙拮抗药抗心绞痛的作用各有何特点？如何正确选药？

2.常用调血脂药主要有哪几类？主要用途及不良反应各有哪些？