其他类镇痛药

第十四章　镇痛药

学习目标

■吗啡的作用、用途及不良反应和用药须知。

■熟悉镇痛药的概念、分类及滥用的危害性；吗啡中毒症状和解救措施；哌替啶、芬太尼、镇痛新、曲马多的作用特点和应用。

疼痛是多种原因引起的使患者痛苦的一种症状，是伤害性刺激通过痛觉传入神经传至中枢，经大脑皮质综合分析产生的一种感觉。疼痛按其性质可分为两类，即快痛与慢痛。快痛（剧痛）是一种尖锐而定位清楚的疼痛，如严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症等。慢痛（钝痛）是一种定位不明确的疼痛，持续时间长，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等。疼痛不仅使患者感受痛苦，还可引起情绪反应，尤其是剧痛可引起心血管、呼吸等方面生理功能紊乱，严重者可致休克。因此，适当应用镇痛药是十分必要的。但疼痛的性质与部位往往是诊断疾病的重要依据，所以对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。

镇痛药（analgesics）是一些作用于中枢神经系统，主要通过激动阿片受体，在不影响意识和其他感觉的情况下，选择性地消除或缓解疼痛的药物。本类药物主要用于缓解剧痛，但反复应用，多数药物易产生依赖性，故属麻醉药品管理范畴，应严格控制使用。目前，临床上应用的镇痛药可分为阿片生物碱类镇痛药、人工合成镇痛药和其他类镇痛药。

第一节　阿片生物碱类药

阿片（opium）为植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，从其化学结构不同可分为两大类：一类为菲类生物碱，以吗啡、可待因为代表，具有镇痛、镇咳作用；另一类为异喹啉类，以罂粟碱为代表，具有松弛平滑肌作用，可扩张血管，几无镇痛作用。

吗　啡（morphine）

吗啡是阿片中的主要生物碱，含量高达10%，为阿片镇痛主要成分。

【药动学特点】口服易吸收，但首关消除明显，生物利用度较低，故多采用注射给药。吸收入血后约1/3与血浆蛋白结合，游离型能迅速分布于全身组织，仅有少量通过血脑屏障进入中枢神经系统，发挥药理作用。吗啡亦可通过胎盘屏障进入胎儿体内。本药主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，结合物及少量游离型药物经肾排泄，也可从乳汁排出少量。t1/2为2.5～3 h。

【药理作用】吗啡主要作用于中枢神经系统、心血管系统及内脏平滑肌。

1.中枢神经系统

（1）镇痛、镇静及欣快感　吗啡具有强大的镇痛作用，对各种疼痛均有效，对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，不影响意识和其他感觉。一次给药，作用持续4～5 h。还具有明显的镇静作用，可消除患者因疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等不良情绪反应，在环境安静时，患者易于入睡。部分患者随疼痛缓解和情绪稳定，出现欣快感。

（2）呼吸抑制　治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、肺通气量减少。剂量增加，呼吸抑制随之加深。中毒时呼吸极度抑制，呼吸频率减慢尤为突出，可因严重缺氧、呼吸骤停而死亡。这与吗啡降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性和抑制呼吸调节中枢有关。

（3）镇咳　直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，具有强大的镇咳作用。因易产生依赖性，临床上常以可待因代之。

（4）其他　吗啡具有缩瞳作用，此作用与其兴奋动眼神经有关，中毒时可出现针尖样瞳孔，对吗啡中毒有诊断意义。还可引起恶心呕吐，与其兴奋延髓催吐化学感受区（CTZ）有关。

2.心血管系统

治疗量吗啡对心功能影响不大，但能扩张血管，引起体位性低血压。其降压机制是：①抑制血管运动中枢，使外周血管扩张；②促进组胺释放，扩张血管。此外，吗啡抑制呼吸，使体内CO2蓄积，可引起脑血管的扩张，导致脑血流量增加和颅内压增高。

3.内脏平滑肌

（1）胃肠平滑肌　吗啡可以止泻，甚至引起便秘。其机制是：①兴奋胃肠平滑肌，使其张力增高，蠕动抑制，胃肠推进性运动减弱，食糜通过延缓；②胃肠括约肌张力提高，肠内容物通过受阻；③抑制消化液分泌，使食物消化减慢；④中枢抑制，便意迟钝。

（2）胆道平滑肌　治疗量吗啡可引起胆道平滑肌收缩，奥狄括约肌痉挛，胆汁排泄受阻，胆内压升高，导致上腹部不适，甚至胆绞痛。

（3）其他　吗啡能提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留。大剂量能收缩支气管平滑肌，加重哮喘。还可对抗缩宫素兴奋子宫的作用，使产妇产程延长。

【作用机制】镇痛药主要通过激动中枢神经系统的阿片受体，激活中枢“抗痛系统”而产生镇痛作用。即镇痛药与痛觉感受神经末梢突触前膜上阿片受体结合，兴奋受体，减少Ca2+内流，使兴奋性递质（P物质）释放减少；同时与突触后膜阿片受体结合，使突触后膜超极化，最终干扰痛觉冲动传人脑内，从而产生镇痛作用（图14-1）。

图14-1　含脑啡肽的神经元与疼痛

阿片受体在体内分布不匀，密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质与痛觉传入、整合和感觉有关；边缘系统、蓝斑核与情绪、精神活动、镇静、欣快感有关；中脑盖前核的阿片受体与缩瞳有关；延髓孤束核的阿片受体与镇咳、呼吸抑制、中枢交感神经张力降低引起的血压下降有关；脑干极后区、孤束核、迷走神经背核的受体与胃肠活动改变有关；某些脏器（肠道、子宫、支气管等）中阿片受体的分布也与脏器功能活动有关。

根据阿片受体与配体结合所产生的效应不同，中枢神经系统的阿片受体可分为四型，即μ、δ、κ、σ。迄今已发现近20种与阿片生物碱相似的肽类，即内阿片肽，如脑啡肽、内啡肽等。这些物质可能是神经递质、神经调质或神经激素，在体内起着“内源性抗痛”、改变精神活动以及调节呼吸、心血管和内脏平滑肌功能等作用。

【临床应用】

1.镇痛

吗啡主要用于其他镇痛药无效的剧痛，如严重外伤、烧伤、癌症等引起的剧痛以及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛。缓解内脏绞痛应与平滑肌解痉药合用。对于心肌梗死引起的剧痛，血压正常时可应用，因吗啡具有镇静和扩血管作用，能减轻患者恐惧情绪和心脏负荷，降低机体耗氧量，有利于治疗。因久用易产生药物依赖性，故慢性钝痛不宜应用。

课堂互动

为什么吗啡能够治疗心源性哮喘而禁用于支气管哮喘？

2.心源性哮喘

急性左心衰竭突发肺水肿引起通气功能降低、呼吸困难，称心源性哮喘。除应用强心苷、氨茶碱及吸氧外，静脉注射吗啡常可获良效。其机制是：

（1）扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏负荷，有利于消除肺水肿。

（2）降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解。

（3）其镇静作用有利于消除患者恐惧情绪，减少耗氧。但伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多者禁用。

3.止泻

可选用阿片酊或复方樟脑酊，用于非细菌性、消耗性腹泻。

【不良反应】

1.一般反应

治疗量有时可引起头晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、胆绞痛、排尿困难（老年人多见）、体位性低血压（低血容量者易发生）、呼吸抑制等不良反应。

2.耐受性及依赖性

反复多次应用吗啡（常规剂量连用2～3周），可逐渐产生耐受性和依赖性。此时必须增加剂量才能获得原来的镇痛、精神欣快等作用，产生依赖性者一旦停药则可能出现兴奋、失眠、肌肉震颤、疼痛、流泪、流涕、出汗、打呵欠、呕吐、腹泻、虚脱和意识丧失等戒断症状。故用于急性剧痛一般不宜超过一周。

3.急性中毒

吗啡用量过大可造成急性中毒，表现为昏迷、瞳孔针尖样缩小、深度呼吸抑制三大特征，常伴发绀、尿少、体温降低、血压下降甚至休克，其致死的主要原因是呼吸麻痹。抢救措施为人工呼吸、适量给氧、静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮等，还可应用呼吸中枢兴奋药尼可刹米等。

【禁忌证】诊断未明的急性腹痛；分娩、哺乳妇女止痛；支气管哮喘、肺心病；颅脑损伤致颅内压增高患者；肝功能严重减退者。

可待因（codeine，甲基吗啡）

口服易吸收，在肝代谢，约有10%脱甲基转变成吗啡，使其活性增高。镇痛强度约为吗啡的1/12～1/10，可用于中等程度疼痛，与解热镇痛药有协同作用。镇咳强度为吗啡的1/4，且在镇咳时对呼吸中枢抑制较轻，临床作为中枢性镇咳药应用。镇静、欣快、药物依赖性也较吗啡轻，无明显便秘、尿潴留及体位性低血压等不良反应。

第二节　人工合成镇痛药

吗啡镇痛作用虽很强，但因易产生药物依赖性及呼吸抑制，限制其临床广泛应用。因此，人工合成了依赖性较轻的吗啡代用品（如哌替啶等）用于临床。人工合成品的化学结构虽与吗啡不同，但能激动或部分激动阿片受体，产生与吗啡相似的药理作用。

一、阿片受体激动药

哌替啶（pethidine，度冷丁）

【药动学特点】口服易吸收，皮下或肌内注射吸收更快，可通过血脑屏障和胎盘屏障。主要在肝代谢，部分转变成去甲哌替啶。有中枢兴奋作用，中毒时发生惊厥与此有关。主要经肾排泄，少量可由乳汁排出。t1/2约3 h。

【药理作用】作用与吗啡基本相似，但较吗啡弱而短。

1.中枢神经系统

皮下或肌内注射后10min可起效，其特点为：

（1）镇痛、镇静作用持续时间短，仅2～4 h，镇痛强度为吗啡的1/10～1/7，镇静、欣快作用较吗啡弱；

（2）有抑制呼吸和引起恶心、呕吐作用；

（3）无明显镇咳、缩瞳作用；

（4）药物依赖性发生较慢。

2.心血管系统

治疗量能扩张血管，引起体位性低血压或晕厥。也可使脑血管扩张，致颅内压增高。其机制同吗啡相似。

课堂互动

为什么哌替啶与阿托品合用治疗胆绞痛或肾绞痛?

3.内脏平滑肌

特点为：

（1）对胃肠平滑肌的作用类似吗啡，但作用弱、持续时间短，故不引起便秘，无止泻作用；

（2）能引起胆道括约肌痉挛，使胆内压增高，但比吗啡作用弱；

（3）治疗量不引起支气管平滑肌痉挛；

（4）不影响缩宫素对子宫的兴奋作用，故不延长产程。

【临床应用】

1.镇痛

可用于各种急性剧痛，如创伤、烧伤、晚期癌症、手术疼痛、内脏绞痛等。用于内脏平滑肌绞痛需与平滑肌解痉药合用。新生儿对哌替啶抑制呼吸作用非常敏感，故临产前2～4 h内不宜使用。还可用于诊断性检查的镇痛。

2.心源性哮喘

可用于心源性哮喘，其机制同吗啡相似。

3.麻醉前给药

其镇静作用可消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药物用量。

4.人工冬眠

常与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂，用于人工冬眠疗法。但对老年人、婴幼儿、呼吸功能不全者冬眠合剂中不宜联合哌替啶，以免抑制呼吸。

【不良反应】

1.一般反应治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、口干、出汗、心动过速、体位性低血压乃至晕厥等。大剂量可抑制呼吸。

2.耐受性与依赖性

虽较吗啡小，但久用仍可产生，故需控制使用。

3.急性中毒

可出现昏迷、呼吸抑制、震颤、肌肉痉挛、反射亢进、惊厥等。中毒解救时除用阿片受体阻断药外，还可配合应用抗惊厥药。禁忌证同吗啡。

阿法罗定（alphaprodine，安那度）

为短效镇痛药。特点为：

（1）作用出现快，维持时间短，皮下注射10～20 mg，5 min后起效，维持2 h，静脉注射1～2 min起效，维持0.5～1 h；

（2）镇痛强度类似哌替啶，主要用于短时镇痛，如小手术及器械检查等，可与阿托品合用，缓解平滑肌痉挛性疼痛；

（3）不良反应轻，可出现短时眩晕、多汗、无力，药物依赖性及呼吸抑制也较轻。

芬太尼（fentany）及其同系物

为强效镇痛药。特点为：

（1）镇痛作用快而短，一次肌内注射15min起效，维持1～2 h;

（2）镇痛强度为吗啡的100倍，可用于各种剧痛，常与氟哌利多合用于“神经安定镇痛术”，用于外科麻醉；

（3）不良反应有眩晕、恶心、呕吐，大剂量可引起肌肉强直，纳洛酮可对抗之，药物依赖性、呼吸抑制亦较轻。支气管哮喘、脑部肿瘤、颅脑外伤致昏迷者、肝病患者及2岁以下小儿禁用。舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil）均为芬太尼的类似物，前者作为麻醉辅助药常与氧化亚氮合用，后者可用于心血管外科手术。

美沙酮（mothadone）

特点为：

（1）镇痛强度、持续时间与吗啡相似，其优点是口服与注射效果相似；

（2）镇静、欣快、缩瞳及对平滑肌等的作用较吗啡弱；

（3）耐受性与依赖性发生慢，戒断症状易于治疗。临床用于创伤、手术、晚期癌症等所致的剧痛，也可用于吗啡、海洛因所致依赖者戒毒的替代治疗。本品可致恶心、呕吐、便秘、口干、头晕和抑郁等。因有呼吸抑制作用，故呼吸功能不全者、婴幼儿、临产妇禁用。

布桂嗪（bucinnazine，强痛定）

特点是：

（1）注射给药10min起效，作用可维持3～6 h；

（2）镇痛强度为吗啡的1/3；

（3）本药尚有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸。可用于神经性疼痛、炎性痛、关节痛、痛经及外伤性疼痛，但对内脏绞痛效果差。偶有恶心、头晕、困倦等神经系统不良反应，也可产生药物依赖性，宜慎用。

二、阿片受体部分激动药

喷他佐辛（pentazocine，镇痛新）

【体内过程】口服易吸收，首关消除明显。肌内注射吸收良好，15～60min血药浓度达峰值，主要在肝代谢，代谢速率个体差异大。

【药理作用与临床应用】本药为阿片受体部分激动药，主要激动κ受体，对μ受体有拮抗作用。其作用特点：

（1）镇痛强度为吗啡的1/3；

（2）呼吸抑制作用为吗啡的1/2；

（3）对平滑肌兴奋作用比吗啡弱；

（4）对血压的影响与吗啡相反，大剂量可引起血压升高、心率加快，与其能提高血浆中肾上腺素和去甲肾上腺素水平有关；

（5）因能拮抗μ受体，故不易产生药物依赖性，属非麻醉药品管理范畴。主要用于各种慢性疼痛。

【不良反应】有嗜睡、眩晕、恶心和出汗等；偶可引起焦虑、噩梦、幻觉等；大剂量致血压升高、心动过速等；剂量过大引起的呼吸抑制，纳洛酮可对抗。

第三节　其他类镇痛药

曲马朵（tramadol）

特点为：

（1）口服易吸收，t1/2约6 h;

（2）镇痛强度约为吗啡1/3，镇咳效力为可待因的1/2；

（3）无明显呼吸抑制及平滑肌痉挛作用，不产生便秘，也不影响心血管功能；

（4）长期用药亦可产生药物依赖性。适用于中重度的急慢性疼痛、心肌梗死、外科手术及癌症疼痛。肝肾功能不全、孕妇、哺乳妇女应慎用。

罗通定（rotundine，颅通定）

本药是从中药元胡中提取的一种生物碱，可人工合成。其特点是：

（1）口服吸收良好，10～30min起效，持续2～5 h;

（2）镇痛强度比哌替啶弱，较解热镇痛抗炎药作用强，对持续性钝痛效果好，可用于头痛、痛经、分娩痛、内脏绞痛等；

（3）因有催眠作用，可用于疼痛性失眠或失眠性头痛；

（4）无药物依赖性，但大剂量仍可抑制呼吸，偶见眩晕、乏力、恶心等。

［附］阿片受体拮抗药

纳洛酮（naloxone）

化学结构与吗啡相似，与阿片受体有较强的亲和力，无明显内在活性，可完全阻断吗啡与阿片受体的结合，对四型阿片受体都有拮抗作用。小剂量（0.4～0.8mg）肌内注射或静脉注射能迅速翻转吗啡的作用，1～2min即可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制，增加呼吸频率，使血压回升，使昏迷者苏醒。吗啡类药物依赖者可迅速诱发戒断症状。临床上主要用于：①治疗阿片类药物中毒；②诊断阿片类药物依赖性；③试用于休克、昏迷的治疗；④亦可用于乙醇中毒的解救。

纳曲酮（naltrexone）

结构与纳洛酮相似，但生物利用度较高。拮抗吗啡的强度为纳洛酮2倍，作用持续时间长。主要用于对阿片类药物或海洛因等毒品产生依赖性的患者，可明显降低复吸率。

【制剂及用法】

盐酸吗啡　片剂：5 mg，口服1次5～10 mg；注射剂：10 mg／ml，皮下注射1次10 mg；极量：口服1次30mg，100mg／d；皮下注射1次20mg，60mg／d。

磷酸可待因　片剂：15mg，口服1次15～30mg，3／d；极量：口服1次100mg，250mg／d。

阿片酊　酊剂：含吗啡1%，乙醇3%，口服1次0.3～1ml，3／d；极量：口服1次2ml，6ml／d。

复方樟脑酊　酊剂：阿片酊5ml／100ml，口服1次2～5ml，3／d。

盐酸哌替啶　注射剂：50 mg／ml，100 mg／2 ml，肌注1次50～100 mg；极量：肌注每次150 mg，600mg／d。

盐酸美沙酮　片剂：2.5 mg，口服1次5～10 mg，2～3／d；注射剂：5 mg／lml，肌注每次5～10mg。

枸橼酸芬太尼　注射剂：0.1mg／2ml，皮下或肌注0.05～0.1mg。

盐酸二氢埃托啡　片剂：20μg，40μg，舌下含服1次20～40μg，180μg／d；注射剂：20μg／lml，10μg／lml，肌注1次10～20μg，90μg／d。

盐酸喷他佐辛　片剂：25mg，口服1次50 mg。

乳酸喷他佐辛　注射剂：30mg／ml，皮下注射或肌内注射1次30mg。

盐酸曲马多　胶囊剂：50 mg，口服1次50 mg，3／d；注射剂：50 mg／2 ml，缓慢静滴50～200mg／d。

布桂嗪　片剂：30 mg，60mg，口服1次60 mg，3～4／d；注射剂：50mg／2ml，100 mg／2m l，皮下注射1次50mg。

盐酸罗通定　片剂：30mg，口服1次60～100mg，3／d。

硫酸罗通定　注射剂：60mg／2 ml，肌内注射1次60mg。

纳洛酮　注射剂：0.4mg／lml，肌内注射或静脉注射1次0.4～0.8mg。

本章小结

镇痛药是一类作用于中枢神经系统，主要通过激动阿片受体，在不影响意识和其他感觉的情况下，选择性地消除或缓解疼痛的药物。本类药物主要用于缓解剧痛，但反复应用，多数药物易产生依赖性，故属麻醉药品管理范畴，应严格控制使用。目前，临床上应用的镇痛药可分为阿片生物碱类镇痛药、人工合成镇痛药和其他类镇痛药。阿片生物碱类镇痛药能通过激动阿片受体而发挥镇痛作用。因吗啡有易成瘾及抑制呼吸等缺点已极少应用。人工合成阿片生物碱类镇痛药在一定程度上克服了上述缺点。目前以哌替啶、安那度和美沙酮较常用。镇痛新的成瘾性更弱，芬太尼的镇痛强度超过吗啡，但作用短暂。颅通定的镇痛强度不及吗啡类镇痛药，但无成瘾性。

复习思考题

1.试述吗啡的药理作用及在缓解各种疼痛时的选用。

2.试述阿片受体激动药的不良反应及防治。

3.简述哌替啶的药理作用和临床应用。