阿片生物碱类镇痛药

阿片(opium)为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物,含有20余种生物碱,从化学结构上可分为菲类和异喹啉类两大类型。前者如吗啡、可待因,具有镇痛、镇咳作用;后者如罂粟碱。

吗啡(morphine)

吗啡是阿片中的主要生物碱,含量约10%。口服易吸收,但首关消除明显,故多采用注射给药。本品脂溶性低,仅有少量通过血-脑屏障,但足以发挥中枢性药理作用。可通过胎盘进入胎儿体内。主要在肝内代谢,经肾排泄,少量从乳汁排泄。血浆t 1/2为2~3h。

【药理作用】 吗啡对中枢神经系统、心血管系统及内脏平滑肌具有广泛的作用。

1.中枢神经系统

(1)镇痛和镇静:吗啡有强大的镇痛作用,但意识及其他感觉不受影响。吗啡对各种疼痛都有效,其中对慢性持续性钝痛效果强于间断性锐痛。吗啡还有明显镇静作用,能消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应,提高机体对疼痛的耐受力。患者在安静的环境中易入睡。部分病人可产生欣快感,这是患者反复追求用药而引起成瘾的原因之一。

(2)抑制呼吸:治疗量吗啡即可抑制呼吸,使呼吸频率减慢、潮气量降低;剂量增大,抑制作用随之增强。急性中毒时呼吸频率可减慢至3~4/min,这与吗啡降低呼吸中枢对CO 2的敏感性及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。

(3)镇咳:吗啡可抑制延髓咳嗽中枢,具有强大的镇咳作用。因易产生成瘾性,常用可待因代替。

(4)其他:吗啡可缩瞳,针尖样瞳孔为其中毒特征。还可引起恶心、呕吐。

2.心血管系统 治疗量吗啡能扩张血管,降低外周阻力,当病人由仰卧位转为直立时可发生直立性低血压。另外,吗啡抑制呼吸使CO2潴留,引起脑血管扩张,颅内压升高。

3.内脏平滑肌

(1)胃肠平滑肌:吗啡能提高胃肠平滑肌及其括约肌张力,使胃排空延缓,肠蠕动减弱,加之消化液减少及中枢抑制作用使便意迟钝,因而引起便秘。

(2)胆管平滑肌:治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩,使胆管排空受阻,胆囊内压力明显提高,可导致上腹不适甚至胆绞痛。

(3)其他:①吗啡可提高输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力,导致尿潴留;②可对抗缩宫素兴奋子宫的作用,使产程延长;③大剂量可收缩支气管平滑肌,诱发或加重哮喘。

吗啡等镇痛药主要通过激动中枢神经系统的阿片受体,模拟内阿片肽对痛觉的调控而产生中枢性镇痛作用。阿片受体在脑内分布广泛而不均匀,其部位与功能有关。在丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室和导水管周围的阿片受体与痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关;边缘系统与蓝斑核的阿片受体与情绪、精神活动有关;中脑盖前核的阿片受体与缩瞳有关;延髓孤束核的阿片受体与镇咳、呼吸抑制、降压有关;脑干极后区、孤束核、迷走神经背核和肠平滑肌中的阿片受体则与胃肠活动有关。

【临床应用】

1.镇痛 吗啡对各种疼痛都有效,但久用易成瘾,一般仅短期用于其他镇痛药无效的急性锐痛,如严重创伤、烧伤和癌症晚期剧痛等。对于心肌梗死引起的剧痛,如果血压正常,可用吗啡镇痛;因吗啡有镇静及扩张血管作用,可减轻患者的焦虑情绪及心脏负担,更有利于治疗。对内脏绞痛(如胆绞痛、肾绞痛)应合用解痉药,如阿托品治疗。

2.心源性哮喘 对于左心衰竭突然发生急性肺水肿而引起的呼吸困难,除应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外,静脉注射吗啡可产生良好疗效。其机制是:①扩张外周血管,降低外周阻力;②降低呼吸中枢对CO 2的敏感性,使急促浅表的呼吸得以缓解;③镇静作用可消除患者的紧张不安情绪,因而可减轻心脏负荷。但对于昏迷、休克、严重肺功能不全者禁用。

3.止泻 适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。可选用阿片酊或复方樟脑酊。如伴有细菌感染,则应同时合用抗菌药。

【不良反应】

1.一般反应 治疗量吗啡有时可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等。

2.耐受性和依赖性 连续使用3~5d即产生耐受性,用药1周以上可产生依赖(成瘾)性,一旦停药,即出现戒断症状,表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻,甚至虚脱、意识丧失等。成瘾者为了减轻痛苦并获得应用吗啡的欣快感,常不择手段获取此类药物(强迫性觅药行为),造成极大的社会危害,故须严格按照国家《麻醉药品管理条例规定》使用此类药品。

3.急性中毒 吗啡剂量过大可造成急性中毒。表现为呼吸抑制、昏迷、针尖样瞳孔三大特征,常伴有发绀、尿少、体温及血压下降、甚至休克等,其致死的主要原因是呼吸麻痹。抢救措施为人工呼吸、吸氧、静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮及呼吸中枢兴奋药尼可刹米等。

【用药护理】

1.禁用于诊断未明的急性腹痛、新生儿、婴儿、分娩止痛及哺乳期妇女镇痛、支气管哮喘、肺源性心脏病、脑外伤颅内高压、甲状腺功能减退症、皮质功能不全、肝功能严重减退的患者。

2.全麻药、镇静催眠药、单胺氧化酶抑制药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类、抗组胺药可加重本品的呼吸抑制;与M胆碱受体阻断剂(尤其阿托品)合用,便秘加重,增加麻痹性肠梗阻和尿潴留的危险性。

3.注射液不得与氯丙嗪、异丙嗪、氨茶碱、巴比妥类、苯妥英钠、碳酸氢钠、肝素钠、哌替啶、磺胺嘧啶等接触,以免发生浑浊沉淀。

4.每次给药间隔时间至少4h,间隔太短易引起蓄积中毒或成瘾,反复用药更须注意。

5.给药后应加强监护:前15min应每3分钟观察1次,以后每5~10分钟观察1次,观察1h。主要观察患者呼吸、意识、心率及瞳孔。如呼吸抑制(10~12/min)、瞳孔缩小、嗜睡不醒等,应及时停药并报告医师。

6.用药期间应密切观察病情,发现成瘾的早期症状,如焦虑不安、渴求用药等,应立即报告医师,及时采取相应措施。

可待因(codeine)

可待因,又称甲基吗啡(methylmorphine)。口服后易吸收,在体内约有10%脱甲基后转变为吗啡而发挥作用。可待因的镇痛作用仅为吗啡的1/12,镇咳作用为其1/4,持续时间则与吗啡相似。镇静作用不明显。成瘾性、抑制呼吸、便秘等均较吗啡弱。临床上主要用于剧烈的干咳和中等程度疼痛。

链接　吗啡的发现

吗啡是鸦片中最主要的生物碱,1806年,法国化学家泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验,结果狗吃下去后很快昏昏睡去,用强刺激法也无法使其兴奋苏醒;他本人吞下这些粉末后也长眠不醒。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯(mor phus)的名字将这些物质命名为“吗啡”。