细菌性感染的治疗

第二节　细菌性感染的治疗

肺癌为严重的消耗性疾病，由于肿瘤本身的因素(如肿瘤造成的气道阻塞、严重消耗等)、放化疗及反复住院，易并发医院获得性肺炎。本文重点介绍医院获得性细菌性肺炎的诊断与治疗，简单介绍社区获得性细菌性肺炎的诊断与治疗。

一、医院获得性肺炎的诊断与治疗

(一)医院获得性肺炎的概念

医院获得性肺炎(Hosptital acquired pneumonia，HAP)亦称医院内肺炎(Nosocomical pneumoni-a，NP)，是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48 h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。

(二)肺癌患者发生HAP的危险因素

主要有肺癌本身为消耗性疾病，造成免疫力降低;化疗造成粒细胞减少或缺乏，易出现肺部感染;放疗造成粒细胞减少及肺部损伤，诱发肺部感染;肿瘤阻塞气管造成阻塞性肺部感染;肺癌患者多为中老年人，自身抵抗力低下;长期使用抗生素造成耐药菌群过度繁殖;反复住院;各种介入操作如纤支镜检查及深静脉留置导管。

(三)HAP的诊断依据

①新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰;伴或不伴胸痛。②发热。③肺实变体征和(或)湿性罗音。④WBC＞10×10⁹/L或＜4×10⁹/L，伴或不伴核左移。⑤胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。以上1～4项中任何一项加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等，可建立临床诊断。在肺癌患者X线检查时应在原有肿瘤阴影以外的部位出现片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变。

(四)HAP的细菌学检查

1.痰细菌培养加药敏应于早晨起床后清水漱口后，深咳留取来自下呼吸道的痰液送检。为保证送检的痰液来自下呼吸道，应对标本进行细胞学筛选，一般主张痰直接涂片镜检每个低倍视野鳞状上皮细胞＜10个，白细胞＞25个，或鳞状上皮细胞∶白细胞＜1∶25，可作为污染相对较少的合格标本。为减少上呼吸道的污染菌可采用洗涤的方法对痰液进一步处理。采用定量培养的方法可进一步区别致病菌与条件致病菌。但定量培养在一般实验室由于操作复杂难于普及，可采用半定量方法。

2.其他采集标本的方法为减少污染，明确致病菌，可采用有创方法采集标本做细菌培养及药敏实验。尤其对重症、疑难、抗感染治疗失败及免疫低下患者，更需要准确的病原学诊断。应采用有创方法采集下呼吸道标本，以避免上咽部定植菌的污染。常用的有创采集标本的方法有环甲膜穿刺经气管吸引、经纤支镜或人工气道吸引或防污染标本刷取样、经纤支镜防污染支气管肺泡灌洗、经胸壁穿刺肺吸引等。由于为有创检查，在采用时应根据患者的情况综合分析确定采用何种方法。

3.血培养抽静脉血5～10 ml，血与培养基的比例约为1∶10，血太少则阳性率低，血太多培养基过于稀释也降低阳性率。应同时做需氧菌及厌氧菌培养。采血时间最好在体温上升阶段和未用抗生素或下次抗生素应用之前，但不能因等待而失去治疗时机。由于菌血症多为间歇性，单次采血阳性率低，故至少应做2次血培养，间隔30～60 min，也有人提出间隔10～20 min。

4.胸水培养无菌抽胸水数毫升，立即送检，分别以增菌和划种血平板、巧克力平板和沙堡罗培养基做细菌及真菌培养。应同时涂片做革兰染色检菌。

5.血清学检查常用于军团菌、支原体、衣原体及病毒等微生物的检测。肺炎支原体IgM抗体需1周可达诊断滴度(持续2～12个月);肺炎衣原体初发感染时IgM抗体3周出现，IgG8周时出现;军团菌病急性期军团菌抗体检查常为阴性或滴度较低(诊断标准为急性期滴度＞1∶256)。因此这些病原微生物的抗体达到诊断滴度需要的时间较长，而且即使达到诊断滴度也不能肯定是现症感染，限制了其在临床上的应用。

6.其他检查方法如对流免疫电泳、免疫荧光、酶联免疫吸附分析等，因为价格昂贵、费时而且敏感性和特异性较差很少使用。PCR技术是近年发展起来的快速诊断方法，对于非典型性肺炎的致病原(肺炎支原体、衣原体及军团菌)的检测价值较大。但因敏感性和特异性均较差，要真正用于临床尚有困难。

7.病原菌的确定符合下述标准可认为是致病菌:①血或胸液培养到病原菌;②经纤支镜或人工气道吸引的标本培养到病原菌，浓度≥10⁵CFU/ml(半定量培养++)、支气管肺泡灌洗液(BAL)标本≥10⁴CFU/ml(半定量培养+～++)、防污染毛刷样本(PSB)或防污染BAL标本≥10³CFU/ml(半定量培养+);③呼吸道标本培养到肺炎支原体或血清抗体滴度呈4倍增高;④血清肺炎支原体抗体滴度呈4倍或4倍以上增高;⑤血清嗜肺军团菌直接荧光抗体阳性且抗体滴度4倍升高。

符合下述标准可认为有意义:①合格痰标本培养优势菌中度以上生长(半定量培养≥+++);②合格痰标本少量生长，但与涂片镜检结果一致(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌);③入院3 d内多次培养到相同细菌;④血清肺炎衣原体抗体滴度增高≥1∶32;⑤血清嗜肺军团菌试管凝集试验抗体滴度一次升高达1∶320或间接荧光试验≥1∶256或4倍增高达1∶128。

符合下述标准可认为无意义:①痰培养有上呼吸道正常菌群的细菌(如草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等);②痰培养为多种病原菌少量(＜+++)生长;③不符合致病菌及有意义标准中的任何一项。

(五)HAP的常见致病菌

HAP的常见致病菌主要有:①革兰阳性球菌:金葡菌、表葡菌、反其他葡萄球、粪肠球菌及链球菌;②革兰阴性杆菌:肠杆菌科的大肠埃希菌、克雷白菌属菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌等;③非发酵菌:铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌及其他假单胞菌、不动杆菌、类产碱杆菌、黄杆菌属等。许多重症感染患者可为多种菌混合感染。

(六)HAP的治疗

1.经验性治疗病原菌不明确时，可根据经验进行综合判断后给予抗生素治疗。对轻、中症感染可选择第二、三代头孢菌素(不必包括具有抗假单孢菌活性者)、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂，青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或克林霉素联合大环内酯类。重症感染患者常见病原体为铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌等耐药细菌。可选用下列药物之一:抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素等，广谱β-内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂(替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他佐巴坦)，碳青霉烯类(如亚胺培南)，必要时联合万古霉素(针对MRSA)。感染严重或治疗效果不好时可加用氟喹诺酮类或氨基糖苷类抗生素。

2.针对病原微生物的治疗病原菌明确时可根据药敏结果选择抗生素。

(1)铜绿假单胞菌首选氨基糖苷类、抗假单胞菌β-内酰胺类(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢派酮/舒巴坦纳等)及氟喹诺酮类。替代:氨基糖苷类联合氨曲南、亚胺培南。

(2)金黄色葡萄球菌MSSA首选苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素;替代:头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲口恶唑、氟喹诺酮类。MRSA首选万古霉素单用或联合利福平或奈替米星;替代(须经体外药敏试验):氟喹诺酮类、碳青霉烯类或壁霉素。

(3)肠杆菌科(大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等)首选第二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类(参考药敏试验可以单用)。替代:氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂。

(4)流感嗜血杆菌首选第二、三代头孢菌素、新大环内酯类、复方磺胺甲口恶唑，氟喹诺酮类。替代:β-内酰胺类/β-内酰唑胺酶抑制剂(氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸)。

(5)不动杆菌首选亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。

(6)军团杆菌首选红霉素或联合利福平、环丙沙星、左氧氟沙星。替代:新大环内酯类联合利福平、多西环素联合利福平、氧氟沙星。

(7)嗜麦芽窄食假单胞菌该菌外膜低渗透性，对多种抗生素天然耐药，且可产生金属酶，对β-内酰胺酶抑制剂敏感性差，并水解亚胺培南，治疗困难。目前首选SMZ/TMP联合替卡西林/克拉维酸或多西环素。亦可据药敏结果加用氟喹诺酮类治疗。由于治疗困难，应采用最大可耐受量。

(8)肠球菌首选万古霉素。

(9)厌氧菌首选青霉素联合甲硝唑、克林霉素，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂。替代:甲硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁。

二、社区获得性肺炎

(一)社区获得性肺炎的概念

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。

(二)CAP的危险因素

CAP的危险因素与HAP的危险因素基本相同，主要是各种原因引起的机体免疫力的低下及病原体变迁和抗生素耐药率上升。

(三)CAP的临床表现

1.CAP的临床诊断依据　①新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰;伴或不伴胸痛。②发热。③肺实变体征和(或)湿性罗音。④WBC＞10×10⁹/L或＜4×10⁹/L，伴或不伴核左移。⑤胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。以上1～4项中任何一项加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等，可建立临床诊断。

2.CAP的住院标准　如有下述多项危险则建议患者入院治疗:①年龄＞65岁;②有其他疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD);恶性肿瘤;糖尿病;慢性心、肾功能衰竭;吸入或易致吸入因素;近1年内因CAP住院史;精神状态改变;脾切除术后状态;慢性酗酒或营养不良。③体征如呼吸频率≥30次/min;脉搏≥120次/min;血压＜90/60 mmHg;体温＜35℃或≥40℃;有昏迷或意识障碍;存在肺外感染病灶如败血症、脑膜炎。④实验室和影像学异常:WBC＞20×10⁹/L，或＜4×10⁹/L，或中性粒细胞计数＜1×10⁹/L;呼吸空气时PaO₂＜60 mmHg、PaO₂/FiO₂＜300，或PaCO₂＞50 mmHg;血肌酐(Scr)＞10⁶μmol/L或血尿素氮(BUN)＞7.1 mmol/L;Hb＜90 g/L红细胞压积(HCT)＜30%;血浆白蛋白＜2.5 g/L;败血症或弥漫性血管内凝血(DIC)的证据，如血培养阳性、代谢性酸中毒、凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(PTT)延长、血小板减少;X线胸片病变累及一个肺叶以上、出现空洞、病灶迅速扩散或出现胸腔积液。

3.重症肺炎的表现　①意识障碍;②呼吸频率＞30次/min;③PaO₂＜60 mmHg、PaO₂/FiO₂＜300，需行机械通气治疗;④血压＜90/60 mmHg;⑤胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h内病变扩大≥50%;⑥少尿，尿量＜20 ml/h，或＜80 ml/h或急性肾功能衰竭需要透析治疗。重症肺炎病情危重，预后极差，应密切观察，积极抢救。

英国胸科协会制定的CAP入住ICU的标准:呼吸频率≥30次/min;舒张压≤60 mmHg;BUN＞7.0 mmol/L(＞19.1 mg/dl);意识障碍。符合4条标准中的2条应入住ICU。

(四)CAP的细菌学检查

见HAP的细菌学检查。

(五)CAP的常见致病菌

CAP与HAP的病原学分布有所不同，常见的致病菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、肺炎军团菌、葡萄球菌等;革兰阴性杆菌也可引起CAP，如肺炎克雷伯杆菌属、肠杆菌科(大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌)、不动杆菌属、假单孢菌属等，但相对少见。

(六)CAP的治疗

CAP的主要治疗是针对致病微生物选用合适的抗菌药物。因为在CAP中，大约40%的患者无微生物诊断依据，即使能获得病原微生物，最快也要在24 h以后。临床医生在确诊CAP后需立即治疗，此时主要根据发热程度、咳痰性状、胸部X线特征、血白细胞计数及当时当地的流行趋势，判断可能的病原菌是什么，决定初始抗菌药物的应用。

1.病原菌不明确的门诊轻中症患者　首选大环内酯或氟喹诺酮类抗生素。因为这两类药物的抗菌谱包含了肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌(新型的大环内酯)、军团菌以及部分金黄色葡萄球菌等绝大部分的CAP病原菌。其他选择包括阿莫西林/棒酸和一些二代头孢菌素，这种选择主要是针对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌等最为常见的CAP病原菌。

2.住院治疗的患者　一般患者首选一种β-内酰胺类合用或不合用一种大环内酯或一种氟喹诺酮类(单独用)，其他选择为二代头孢菌素合用或不合用一种大环内酯类。这种选择主要是针对肺炎链球菌，同时兼顾其他非典型性肺炎的致病原(肺炎支原体、衣原体及军团菌)。

3.重症肺炎的治疗　重症肺炎病情进展迅速，预后差。应密切观察病情变化，尽可能确定病原菌。可根据临床症状体征及标本(如痰、胸水、纤支镜所取得的标本)涂片检查的初步结果选择抗生素。由于病情凶险，应选择强有力的广谱抗生素，采取“重锤猛击”的原则。可选用三代头孢菌素、四代头孢菌素或泰能治疗，估计有金黄色葡萄球菌感染时可选用万古霉素治疗。病原菌明确后可根据药敏实验结果选用敏感抗生素(参见HAP的治疗)。

伴有感染性休克时，应在严密监护下进行综合治疗:①补充血容量，纠正水电酸碱紊乱。②使用血管活性药物:可在补足血容量的基础上，使用多巴胺等药物以维持血压，保证重要脏器的血液供应，亦可应用扩血管药物以改善微循环。③糖皮质激素:对病情危重、全身中毒症状重的患者可短期使用(3～5 d)糖皮质激素。④对症处理。

(张黎明　朱　敏)