新解病理生理

3　新解病理生理

当受孕后，在滋养细胞发育过程中，滋养细胞发育的障碍可以发生在胚胎发育的任何阶段，此时，胎盘绒毛血管异常的出现时间及程度，与外界因素的参与状态共同作用，决定了随后的机体内的应激反应过程及应激损伤程度，表现在神经及内分泌变化和临床症状及发展过程。

3.1　潜伏期

当母体胎盘绒毛存在缺血改变时的最初几周内，大约4～6周时间，胎儿肾上腺髓质产生及胎盘合体滋养细胞分泌转运单胺类等物质开始增加，引起母体一系列应激反应。

3.1.1　神经内分泌反应

以蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质系统兴奋释放NE，但此时的单胺类物质主要来自胎儿和胎盘。而胎盘产生的CRH使母体下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统的兴奋促使糖皮质激素（GC）分泌增加。它既是维持循环系统对儿茶酚胺正常反应性的必需因素，又对儿茶酚胺、胰高血糖素等脂肪动员起允许作用，对许多炎性介质、细胞因子的生成、释放和激活具抑制作用，并稳定溶酶体膜，减少这些因子和溶酶体酶对细胞的损伤。

3.1.2　细胞体液反应

热休克蛋白和急性期反应蛋白增加，如C-反应蛋白、纤维蛋白原、补体。负急性期反应蛋白，如白蛋白、运铁蛋白等减少，成为机体在细胞、蛋白质、基因水平的应激反应的表现，增强机体抗损伤能力。

3.1.3　其他系统

（1）免疫系统：吞噬细胞数目增加，活性增强，补体、C-反应蛋白增加。

（2）心血管系统：心率增快、心输出量增加，血压增高，总外周阻力则视应激信号和中枢神经系统（CNS）的调控状况而不同。交感兴奋引起重要器官血管的明显扩张，可抵消交感兴奋所引起的其他部位血管收缩导致的外周阻力上升，表现为总外周阻力下降。

（3）血液系统：外周血中可见白细胞数目增多、核左移，血小板数目增多、黏附力增强，纤维蛋白原浓度升高，凝血因子Ⅴ、Ⅷ、血浆纤溶酶原、抗凝血酶Ⅲ等的浓度也升高。血液表现出非特异性抗感染能力和凝血能力的增强及全血和血浆黏度升高等。

（4）泌尿系统：交感-肾上腺髓质的兴奋使肾血管收缩，肾小球滤过滤（GFR）降低。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活。抗利尿激素（antidiuretic ADH）的分泌增多，更促进水的重吸收。

有研究表明，此时，机体还表现出相应的抗血管活性物质的产生。在Sarosh Rana^［19］等的研究中显示，sFLt1和sEng在10～12孕周时，在两组产妇中，一组是未来正常分娩的，另一组是未来发展成妊娠高血压疾病的，两组相同。在17～20孕周时，后一组明显升高，而后一组中早产妊娠高血压疾病比足月妊娠高血压疾病明显升高。并认为此异常与胎盘分化异常同时发生，是对胎盘异常的继发反应。胎盘缺血是早产妊娠高血压疾病中sFLt1和sEng升高的原因。此时，一定还有其他舒张血管因子产生，NE的不断产生，进行性地消耗舒张血管因子的储备，使机体表现出对外源性血管紧张素Ⅱ的敏感性增强。

然而，这一切发生在机体内的变化，由于其渐进性的和隐匿性的过程，因此，并不能轻易地为人们所察觉。

3.2　临床代偿期

当机体在持续应激原作用下，经过数周会发生血管组织形态的改变并引起相应的临床表现。

3.2.1　小动脉痉挛期

来自胎儿和/或胎盘的单胺类中的NE和5-HT等不断地作用于母体细小动脉平滑肌受体，引起细小动脉的收缩，皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管。

当血流呈流线型流动时，血管直径的微小变化可以引起血流量的巨大变化。从下图可以看出，三根血管的直径分别是1、2、4。血管两端压力差为100mm Hg（13.3kPa），血流量分别是1m l/m in、16m l/m in、256m l/m in，见图4-7。可见，血管直径相差1倍，但血流量却相差16倍。

肾脏血流量为1200m l/m in，占正常心输出量的21%，故全身血压对肾灌注压影响很大。尽管动脉血压在80～160mm Hg时通过肾自身调节（主要是前列腺素系统），保持肾血流量和肾小球滤过滤（GFR）不变。但是，在不断的NE作用下，可通过对肾入球小动脉壁牵张感受器、致密斑（肾内钠感受器）及直接作用于近球细胞β₂受体，引起肾素释放增多。肾素是一种蛋白水解酶，在肾脏近球细胞中合成、储存。它可将肝细胞生成的血管紧张素原（angiotensinogen）分解成为血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ在转化酶（肺脏）的作用下形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ在血管紧张素酶A的作用下，分解成血管紧张素Ⅲ（AngⅢ）。收缩血管作用，AngⅡ＞ AngⅠ。促进肾上腺皮质分泌醛固酮，则AngⅢ＞ AngⅡ。

图4-7　血管直径与血流量关系示意图

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，使全身小动脉血管收缩呈持续状态。使最初不明显、不连续、不固定和夜间表现的血压升高进展到持续而稳定的日间可见的血压升高。

在这一时期，机体内舒张血管因子如前列腺素（PG）PGE2、PGA2、NO及激肽等分泌增加，参与机体血管舒缩调节，维持机体的平衡状态。

3.2.2　血管内皮细胞损伤期

当母体小动脉呈持续收缩状态时（小动脉痉挛），组织器官中的终末血管由生理性选择关闭到病理性的关闭延长。最初，由于不同器官对儿茶酚胺反应不一，而有不同部位及不同程度的收缩，一段时间后，则引起全身小动脉的痉挛，微动脉、后微动脉和毛细血管前括约肌的收缩，使毛细血管前阻力增加，真毛细血管关闭，真毛细血管网血流量减少，血流速度减慢；血液通过直接通路和开放的动-静脉吻合支回流，使组织灌流量减少，组织呈缺血、缺氧状态。

凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌注，都可能发生缺血-再灌注损伤。影响其发生及其严重程度的因素有缺血时间、侧支循环、需氧程度及再灌注条件。

缺血-再灌注损伤，目前认为主要与氧自由基生成、钙超载和白细胞激活有关。用电子自旋共振技术直接测定氧自由基，发现心肌再灌注几秒至几分钟内血液和心肌组织中氧自由基含量可增加数倍。缺血时组织含氧量减少，作为电子受体的氧不足，再灌注恢复组织氧供应，也提供了大量电子受体，使氧自由基在短时间内爆发性增多，并通过以下三种途径激发产生氧自由基。

（1）黄嘌呤氧化酶途径：黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）及其前身黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase，XD）主要存在于毛细血管内皮细胞内。正常情况下，90%以XD的形式存在，XO仅占10%。当组织缺血、缺氧时，由于ATP含量降低，离子运转功能障碍，Ca²⁺进入细胞，激活Ca²⁺依赖性蛋白酶，促使XD大量转变为XO。同时，由于ATP分解ADP、AM P含量升高，并依次分解生成次黄嘌呤，故缺血组织中次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，释放出大量电子，为分子氧接受后产生超氧阴离子O·-，H O在金属离子参与下，形成更₂₂₂为活跃的羟自由基（OH·），使组织O·-、OH·、H O等活性氧大量₂₂₂增加，见图4-8。

（2）中性粒细胞的呼吸爆发（respiratory burst）：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入O₂的70%～90%在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶和还原型辅酶Ⅰ（NADH）氧化酶催化下，接受电子形成氧自由基，用于杀灭病原微生物。组织缺血可激活补体系统或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C₃片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O₂供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基。

（3）线粒体损伤：线粒体是细胞氧化磷酸化反应的主要部位，再灌注时，线粒体氧化磷酸化功能障碍，损伤的电子传递链成为氧自由基的重要来源。缺血、缺氧使ATP含量减少，Ca²⁺进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多，而经4价还原生成的水减少。

图4-8　黄嘌呤氧化酶在氧自由基生成增多中的作用

氧自由基的损伤作用：氧自由基除直接造成多种物质氧化外，还可以通过改变细胞功能引起组织损伤。例如，超氧阴离子（O）可以灭活一氧化氮（NO），影响血管舒缩反应；羟自由基（OH·）可以促进白细胞黏附到血管壁，生成趋化因子和白细胞激活因子；自由基还可以促进组织因子生成和释放，加重D IC。

自由基的损伤作用能使膜脂质过氧化增强，使不饱和脂肪酸减少、抑制蛋白质的功能，使氧化型谷胱甘肽的含量升高、碱基羟化或DNA断裂引起染色体畸变或细胞死亡。自由基引起的脂质过氧化过程中可生成多种醛类产物，其中以对丙二醛（M DA）的研究最多。M DA可以作为交联剂促进核酸、蛋白质及磷脂的交联，改变生物大分子的功能。通过检测丙二醛的含量可以反映脂质过氧化的程度^［32］。

在氧自由基生成增多的同时尿酸增多，也预示着妊娠高血压疾病进入严重阶段。但此时，一方面血管内皮的损伤，使血管调节因子的收缩/舒张平衡失调导致血管收缩及舒张功能失调，出现持续性升高的血压，但机体组织细胞的损伤不严重，尚处于可逆性损伤阶段，此时，终止妊娠机体可自然修复或比较容易、比较快地获得修复。另一方面，对于早发的妊娠高血压疾病患者来说孕周仍早，期待治疗使这一过程逐渐地进入到不可逆的损伤阶段，稍有不当甚至可能加速这一进程，从而导致了一些人的组织器官的永久损伤，遗留后遗症，甚至死亡。

在参与缺血-再灌注损伤的发生机制中，钙超载是其中主要机制之一。缺血后钙离子在短时间内大量进入细胞内引起细胞内功能紊乱，并引起血钙下降，这在妊娠高血压疾病时也是常见现象。由于高钙条件下会加重再灌注损伤，临床上是否应该对妊娠高血压疾病患者继续补充钙剂值得探讨。

3.3　临床失代偿期

机体在持续应激原作用下再经过一段时间，就会发生受损血管周围器官的组织形态的改变，并引起相应的临床表现及器官功能改变。

3.3.1　组织细胞损伤期

当组织出现缺血、缺氧时，如果短期内恢复血液供应，不会引起组织细胞损伤。如果持续较长时间的组织缺血、缺氧，将会引起缺血-再灌注损伤。缺血-再灌注损伤会受到下列因素的影响，如缺血时间的长短、侧支循环的形成、组织需氧程度及再灌注时的条件。

在正常情况下，血管内皮细胞与血液中流动的中性粒细胞有相互排斥作用，这是保证微血管灌流的重要条件。在缺血-再灌注早期，即可见中性粒细胞黏附在血管内皮细胞上。随后有血小板沉积和红细胞缗线状聚集，造成毛细血管阻塞。实验表明，白细胞解聚远较红细胞与内皮细胞黏附的分离更难，与红细胞相比，白细胞体积大，变形能力弱。提示白细胞黏附是微血管血流阻塞的主要原因。缺血-再灌注引起的活性氧增加，可介导血管内皮细胞表面P-选择素增加，与激活的中性粒细胞表面的相应受体P-选择素糖蛋白1发生低亲和力的相互作用，白细胞在微血管内流速减慢并与内皮细胞发生间歇性结合，造成“滚动”现象。随着损伤的加重，整合素、E-选择素等黏附分子的表达增强，中性粒细胞与内皮细胞发生固定黏附，导致微血管机械性阻塞，即微血管病变阶段。

自由基损伤和中性粒细胞黏附使微血管通透性增高。微血管通透性增高使细胞间质水肿，中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤。

激活的中性粒细胞和血管内皮细胞可释放大量缩血管物质，如内皮素、血管紧张素Ⅱ、血栓素A2等，而扩血管物质，如一氧化氮的合成与释放减少，造成微血管舒缩功能的进一步改变。缺血细胞肿胀，使微血管受压，促进无复流现象的发生，加重细胞的损伤和坏死。此外，激活的中性粒细胞和血管内皮细胞可释放大量的致炎物质，如自由基、蛋白酶、细胞因子（TNF-α、IL-1、IL6）等，不但可以改变自身的结构和功能，而且使周围的组织细胞受到损伤，导致局部炎症反应。细胞代谢紊乱，如细胞内液的碱化，激活多种酶，加速了细胞分解。线粒体损伤造成能量的生成不足，导致细胞溶解，组织的不可逆损伤（坏死），见图4-9^［32］。

3.3.2　组织细胞损伤的形式和形态学变化

所有有害因素都首先在分子水平上发挥作用。能够辨别出细胞适应、可逆性损伤或不可逆性损伤的形态学变化的时间长短，取决于细胞病变性质和观察方法的敏感度。但总的来说，受影响的细胞先期呈现生化代谢变化（不可见），继而出现组织化学和超微结构变化（缺血后数分钟至数十分钟）（光镜下不可见），然后再出现光镜下和肉眼可见的形态学变化（缺血后数小时至数日）。较轻度的损伤在刺激消除后便恢复正常，称为可逆性损伤。严重的细胞损伤是不可逆的，直接或最终导致细胞死亡。

（1）可逆性损伤：可逆性损伤是指细胞和细胞间质受损伤后，由于代谢障碍，而使细胞内或细胞间质出现异常物质或正常物质异常蓄积的现象，通常伴有功能低下。造成蓄积的原因是这些正常或异常物质的产生过多或产生速度过快，细胞组织却缺乏相应的代谢、清除、利用机制，而使其聚积在细胞器、细胞质、细胞核或细胞间质中。去除病因后，细胞水肿、脂肪变等损伤可完全恢复正常，因此，是非致命性、可逆性损伤。①细胞水肿或称水变性，常是细胞损伤中最早出现的改变，系因线粒体受损ATP生成减少、细胞膜Na⁺-K⁺泵功能障碍而导致细胞内钠离子和水的过多积聚。之后，无机磷酸盐、乳酸和嘌呤核苷酸等代谢产物的蓄积，可增加渗透压负荷，进一步加重细胞水肿。凡是能引起细胞液体和离子内稳态变化的所有形式的损害，都可导致细胞水肿，常见于缺氧、感染、中毒时心、肝、肾等器官的实质细胞。②脂肪变。指中性脂肪（即甘油三酯）蓄积于非脂肪细胞的细胞质中，多发生于肝细胞、心肌细胞、肾小管上皮细胞、骨骼肌细胞等。轻度脂肪变，肉眼观受累器官可无明显变化。随着病变的加重，脂肪变的器官体积增大，淡黄色，边缘圆钝，切面呈油腻感。光镜下见脂肪变的细胞质中出现大小不等的球形脂滴，大者可充满整个细胞而将细胞核挤至一侧。电镜下见细胞质内脂肪聚集为脂肪小体，进而融合成脂滴。肝细胞是脂肪代谢的重要场所，最常发生脂肪变。轻度肝脂肪变通常并不引起肝功能障碍，显著弥漫性肝脂肪变称为脂肪肝，重度肝脂肪变可继发肝坏死和肝硬化^［33］。③玻璃样变、淀粉样变、黏液样变等。

图4-9　缺血-缺氧引起细胞损伤的机制

（2）不可逆性损伤——坏死：当细胞发生不可逆性代谢、结构和功能障碍，引起细胞死亡。细胞死亡可大致分为坏死和凋亡两大类型，各自具有不同的发生机制、形态学和生化学特点。坏死是以酶溶性变化为特点的活体内局部组织细胞的死亡。坏死可因致病因素较强直接导致，但大多由可逆性损伤发展而来，其基本表现是细胞肿胀、细胞器崩解和蛋白质变性。细胞核的变化是细胞坏死的主要标志，主要有三种形式：核固缩、核碎裂、核溶解。由于核蛋白体减少、丧失、胞质变性蛋白质增多、糖原颗粒减少等原因，使坏死细胞质嗜酸性增强。严重的线粒体空泡形成、线粒体基质无定型钙致密物堆积、溶酶体释放酸性水解酶降解细胞成分等，是细胞不可逆性丧失的主要超微结构形态表现。实质细胞坏死后，间质基质和胶原纤维也逐渐崩解液化，最后融合成片状模糊的无结构物质。

由于坏死时细胞膜通透性增加，细胞内乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、肌酸激酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、淀粉酶及其同工酶等释放入血，造成细胞内相应酶活性降低和血浆中相应酶水平增高，分别可作为诊断某些细胞（如肝、心、胰）坏死的参考指标。细胞内和血浆中酶活性的变化在坏死初发时即可检出，要早于超微结构的变化，因此，有助于细胞损伤的早期诊断。需要指出的是，坏死特别是凝固性坏死与凋亡在细胞死亡的机制和形态学表现上也有一些重叠之处，如自由基等在高浓度时诱导细胞坏死，而低浓度时则诱导细胞凋亡；核固缩、核碎裂和核染色质的聚集除了是细胞坏死的表现外，均也见于凋亡过程。

坏死对机体的影响与下列因素有关：①坏死细胞的生理重要性，例如心、脑组织的坏死后果严重。②坏死细胞的数量，如广泛的肝细胞坏死，可致机体死亡。③坏死细胞周围同类细胞的再生情况，如肝、皮肤等易于再生的细胞，坏死组织的结构功能容易恢复。④坏死器官的储备代偿能力，如肾、肺等成对器官，储备代偿能力较强。

3.3.3　机体器官代偿能力

机体中的各器官都具有很强的代偿能力，并且具有首先保护重要器官的能力。

（1）大脑具有极为复杂精细的结构和功能，是调控系统、器官功能的中枢。脑是机体能量代谢最活跃的器官，血流量与耗氧量大，脑的血液供应来自成对的椎动脉和颈内动脉，其分支形成血管网，以保证充足的血液供应。葡萄糖是脑组织的主要能源，脑所需要的能量几乎全部来自葡萄糖的氧化。但脑内氧及葡萄糖的储存量很少，故需不断地从血液中摄取。因此，当机体在应激状态初始时，HPA轴的适度兴奋有助于维持良好的认知能力和良好的情绪。由于血液重新分布和脑循环的自身调节，可保证脑的血液供应。但神经元能量储备极少，对缺血、缺氧非常敏感，完全缺血5分钟即可导致神经元死亡，而成熟的神经元无再生能力。神经细胞数量的减少基本不能从自身得到补充。在持续的慢性应激状态下，一旦缺血、缺氧累及到大脑，不仅影响到大脑的认知功能、大脑的调节功能，而且引起脑神经细胞的不可逆损伤。

（2）肝脏是机体内最大的腺体，完成机体多种复杂的消化功能。它具有从血液中摄取多种物质进行分解、合成、储存、转化等代谢活动的作用，又将合成的物质和代谢物分泌入血或胆小管内，肝脏兼有内、外分泌功能，被称为机体的化工厂。其中的葡萄糖、蛋白质、胆汁及凝血因子的合成与代谢对生命的维持起着无法替代的作用。此外，肝脏的肝窦内含有全身80%的巨噬细胞，又称Kupffer cell及其他免疫细胞。它们与血液直接接触，数量庞大，具有活跃的内吞能力，可吞噬清除进入肝内的异物、有害物及清除体内衰老、破碎的红细胞和血小板，构成机体中解毒、免疫、防御屏障。在一定的条件下，肝巨噬细胞还会产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10，使肝细胞损害和肝功能发生障碍^［7］。肝脏有丰富的血液供应，有肝动脉、门静脉两套供血系统，丰富的肝血窦及与血窦面三面接触的肝细胞表面发达的微绒毛。肝脏还有极其强大的代偿和再生能力。肝细胞中，2倍体肝细胞约占20%～25%，双核的肝细胞约有20%～25%，4倍体肝细胞占60%，还有少数8倍体肝细胞。多倍体肝细胞居多以及有较多双核肝细胞，这是肝不同于其他器官的重要特征之一，这与肝细胞长期保持其活跃的功能活动及潜在的强大再生能力密切相关。因此，当肝脏组织形态发生相当程度的改变时，生化指标仍可正常，肝功能障碍常不能及时为临床常规检验所发现。肝动脉和门静脉周围有丰富的交感和副交感神经丛，在门管区的血管外膜内形成神经丛，神经末梢穿入管壁内终止于平滑肌细胞，调节血管运动及肝内的血流量。在肝脏血管中的肾上腺素能受体则以β-受体为主，而NE与β-受体结合后产生的平滑肌效应除心肌是兴奋外，其余均为抑制性。在调节肝血窦腔及血流方面起重要作用的还有肝星状细胞。肝星状细胞具有双重表型，在正常状态下，细胞为静止型，细胞结构以胞质内有大量脂滴为特征，肝脏受损后，在坏死灶内及周边区星状细胞被活化，使星状细胞失去脂肪滴，并增殖、转变为肌成纤维细胞。细胞外基质的分解酶-基质金属蛋白酶（m atrix m etalloproteinase，MM P）表达降低，而金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitor ofm etalloproteinase，TIM P）表达增强。这些变化，使肝纤维化发生。此外，星状细胞通过自分泌和/或旁分泌产生很多细胞因子，如TGF-β、bFGF、ET、VEGF等，最终导致肝硬化的发生。

受到来自肠道的脂多糖（LPS）的作用，Kupffer cell比其他部位的巨噬细胞更容易活化，Kupffer cell活化，分泌IL8，表达组织因子等引起中性粒细胞黏附和微血栓形成，导致微循环障碍；分泌TNF-α，产生NO，释放氧自由基等，直接损伤紧邻的肝细胞。此外，肝脏的嘌呤氧化酶含量很多，容易发生缺血－再灌注损伤。可见，肝脏的巨大潜能和保护机制使肝脏的损伤不容易发生和被发现，一旦出现失代偿的临床表现又未能得到及时而有效的治疗，后果可想而知。

（3）肾脏中的高血流量及肾血管平滑肌中以α-受体为主的特征，使它成为NE引起小动脉痉挛后的最先受影响的器官。妊娠期肾血流量（RPF）及肾小球滤过率（GFR）从妊娠早期就开始增加，整个妊娠期间维持高水平，RPF比非孕期约增加35%，GFR约增加50%。虽然产妇及胎儿代谢产物增多，但RPF及GFR的增加，使尿素氮、肌酐的排泄增加，其血中浓度则低于非孕期妇女。以肌酐为例，非孕期正常范围为53.04～123.75μm ol/L，国际妊娠期正常范围为35.36～82.51μm ol/L，较非孕期下降35%。因此，当孕妇血中的尿素氮与肌酐有持续上升趋势或接近非孕妇女肾功能检测指标的上限时，就意味着肾脏功能已经受累。

可见，妊娠期妇女如果以非孕期妇女肾功能损害指标衡量，早期肾功能损害的状态被掩盖在不知不觉之中，一旦临床指标出现异常，肾功能损害已进入失代偿期。

机体的各脏器具有不同程度的代偿能力，但每个个体总会有最易受损和最先受损的器官。一旦临床出现失代偿表现，临床开始就会出现严重并发症。机体就会表现出从一个器官的损伤到一个器官的衰竭或是从一个器官的损伤到多个器官的损伤的迅速进展，并很快进入衰竭期。更值得注意的是，妊娠期的生理变化使各脏器功能的生化与生理指标的正常范围较之非妊娠期发生一些变化，因此，评估指标的范围需要作出相应的调整，才能更准确反映其真实情况并把握预后。

3.4　衰竭期

持续性的有害刺激将耗竭机体的抵抗能力，肾上腺皮质激素持续升高，但糖皮质激素受体的数量和亲和力下降，机体内环境明显失衡，应激反应的负效应陆续显现，应激相关疾病，器官功能的衰退甚至休克、死亡都可在此期出现。

妊娠高血压疾病时的缺血损伤与其他缺血损伤的区别在于，很多疾病的缺血是从机体的一个局部器官开始，导致一个器官的损伤或衰竭，而其他器官仍具有强大的代偿能力。而这个局部器官易于识别和处理。但妊娠高血压疾病时，它的缺血来自胎盘，不易识别又无法处理，并一开始就以对母体的全身影响为基础，以牺牲被称为可协商器官（消化道、肾脏、皮肤），而优先保证不可协商器官（脑、心脏）的血液再分配机制，动员和消耗机体的储备。而这一过程却不易被发现，当机体强大而有限的代偿器官最终开始失代偿时，脑和肝脏衰竭引发的多米诺骨牌效应的出现也就不难理解了。正如有些学者所描述的：最初并无明显的临床表现，一个伴或不伴有蛋白尿的高血压过程，缓慢或迅速进展成为以多脏器衰竭为特征的恶性综合征。死于先兆子痫的妇女一致的解剖病理特征是缺血。尸解显示在肝脏、大脑、肾脏和胎盘的血管损伤、出血和缺血性坏死^［14］。

综上所述，妊娠高血压疾病是一种由于胎盘绒毛滋养细胞发育障碍导致胎儿胎盘循环缺血，由胎儿－胎盘源性的应激源与环境因素一起，两者可单独地或双重地刺激而产生的慢性应激反应导致的应激损伤。由于应激源强度的不同及个体差异的存在，临床呈多样化表现。

如果说胎盘缺血构成内源性的应激源，多构成早发型妊娠高血压疾病。那么，环境因素构成外源性的应激源，多构成晚发型妊娠高血压疾病。当两种因素同时存在、共同作用时，就构成混合型妊娠高血压疾病。

尽管两种类型的妊娠高血压疾病都属于慢性应激反应，但由于来源的不同（胎儿源和母体源）、出现的时间和持续的时间不同（出现的早并呈持续性和出现的晚且有间断性的），因此，疾病的病程不同（发展到应激损伤的时间短和时间长），对胎儿影响不同（影响胎儿和不影响胎儿）。

真正困扰我们的是内因性（早发型、胎盘源性）妊娠期高血压疾病，主要由于胎盘终末绒毛发育及分化多在20孕周左右即已完成，在此之前不同程度的滋养细胞发育障碍也已形成，胎儿胎盘缺血相对于胎儿持续发育的过程的要求而言越来越重。因其发病早，又累及胎儿，应激损伤又有时间限制，一般2～3个月就会发展到衰竭期，那些缺血出现的早且严重的那部分产妇在达到损伤的不可逆期时，胎儿仍未成熟，且胎儿体重又通常比同龄儿低，FGR的发生率更多，他们的选择就困难得多了。如果胎盘源性妊娠期高血压疾病患者合并有突发强烈的外界刺激，可造成早发、突发型临床过程。虽然及早去除应激源（胎儿及胎盘），可以保证母亲安全，但未获得活婴又未实现妊娠的目的。正是这些人群构成了妊娠高血压疾病的高孕产妇及围生儿的死亡率和后遗症率。

混合型及晚发型妊娠高血压疾病，由于胎盘缺血较轻或无胎盘缺血、发病较晚，当出现应激损伤严重阶段时，妊娠已接近足月或胎儿肺已接近成熟的情况下，妊娠的终止容易选择，预后更好些。尽管外因性的高血压发病较晚，但过于强烈而持续的环境刺激及压力，盲目地延长孕期，缺少良好的孕期保健，仍然可以使得病情发展到衰竭期，而构成孕产妇和围生儿的死亡及后遗症发生。

那些患原发性高血压、肾病及前次妊娠遗留的不可逆损伤或其他基础疾病，机体的代偿储备能力下降，在再一次的应激反应中，可引起应激损伤阈值下降。表现为发病早、病程短、病情严重。如原发性高血压孕妇同时存在有胎盘绒毛发育不成熟，就构成慢性高血压附加先兆子痫。

故如何尽早发现胎盘缺血，早期干预，减轻应激源（缺血）刺激、减轻应激损伤反应，延长应激衰竭时限，从而保证胎儿有尽可能的器官成熟时间，而母亲又能处于不可逆损伤（临床失代偿期）来临之前终止妊娠。减少母儿死亡，也减少母儿不可逆损伤的产生（遗留后遗症）。这也是理解妊娠高血压疾病本质的目的所在。