急性有机磷农药杀虫剂中毒

第四十四节　急性有机磷农药杀虫剂中毒

职业性急性有机磷农药杀虫剂中毒是指短时间内接触较大量有机磷杀虫剂后，引起的以神经系统损害为主的全身性疾病。临床表现包括胆碱能兴奋或危象及其以后可能发生的中间期肌无力和迟发性神经病等三类综合症。

一、职业接触

在有机磷杀虫剂的生产、包装、储存、搬运、供应、配制、喷洒、涂茎、施药工具修理等过程中，可因设备故障，出现跑、冒、滴、漏，导致农药溢漏，或因违反安全操作规程，不注意个人防护，经皮肤污染和呼吸道吸入引起职业中毒。此外，误服、误用、污染食物或自服等，可引起生活性中毒。

二、理化性质

有机磷杀虫剂多为油状液体，纯品为黄色，具有大蒜气味。遇碱性溶液易分解失效。大多数有机磷农药难溶于水(敌百虫除外)，易溶于有机溶剂及动、植物油中，也可经无损伤的皮肤进入人、畜体内，但常不引起皮肤的局部反应。几乎所有的有机磷农药都具有高度经皮毒性，即使属低毒类的敌百虫，也可因小量的持续吸收而引起中毒。

三、吸收、代谢过程

(一)吸收

有机磷毒物经皮肤、黏膜、呼吸道、消化道等途径进入人体，都要通过细胞的表面生物膜才能吸收。这种生物膜主要由类脂(胆固醇及磷酯)和蛋白质分子按一定的排列方式构成，易被水溶性物质通过，而多数有机磷毒物是脂溶性很强的化合物，很易穿透生物膜而被吸收。

(二)分布

循血流分布到全身各组织和器官中，最终分布取决于各组织对毒物固有亲和力的大小。一般以肝脏含量最高，肾、肺、骨次之，肌肉及脑中分布较少，有的可通过胎盘屏障。由于肝内分布较多，经肝肠循环后，再次中毒的机会存在，易造成反跳。所以临床上应选择多次重复洗胃。

(三)排泄

有机磷毒物在体内的代谢产物均为离子化合物，水溶性极强，主要经肾脏由尿中排泄;少量经肠道由粪便排出，极少数可经呼吸道由呼气排出，也可能有少量以原形经呼吸道和消化道排出。进入人体的有机磷农药，吸收后6～12小时血中浓度达高峰，24小时通过肾排泄，48小时完全消失。但有的有机磷农药排泄很慢，甚至持续1个月以后。

四、发病机制

(一)有机磷农药能抑制许多酶，但对人体的毒性主要表现在抑制胆碱脂酶

进入人体后，有机磷农药中亲电子性的磷酰根与胆碱酯酶的活性部分紧密结合，形成磷酰化胆碱脂酶，从而失去水解乙酰胆碱(ACh)的能力，使乙酰胆碱积聚、中枢神经系统和胆碱能神经兴奋而后抑制或衰竭，出现一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。严重者出现昏迷，以及呼吸衰竭而死亡。

(二)有机磷农药抑制胆碱脂酶(ChE)的速度与其化学结构有一定的关系

1．直接抑制剂:磷酸酯类化合物如对氧磷、敌敌畏进入体内后能迅速与ChE结合，对ChE抑制的作用特快，且潜伏期短。

2．间接抑制剂:需在体内经活化后始能发挥抑制作用的化合物，称间接抑制剂。间接抑制剂对ChE的抑制作用较慢，持续时间较长，脱磷酰基的反应较慢，如乐果。因为乐果进入体内必须在肝脏内转化为抑制作用更强的氧乐果，但速度很缓慢，所以乐果中毒时，临床上表现为潜伏期和病程较长，ChE被老化失去水解ACh的能力，临床症状相对较重，且出现“中间期肌无力综合征”的概率增加。

五、临床表现

有机磷农药中毒可产生三个时相的临床表现:

(一)急性胆碱能危象

急性胆碱能危象是急性有机磷农药中毒的主要临床表现，在中毒后立即发生，主要表现为毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状和体征。

1．毒蕈碱(M)样症状:(1)腺体分泌亢进:表现为多汗、流涎、流泪、流涕、多痰及肺部湿罗音、胸闷、气短、呼吸困难等肺水肿表现;(2)平滑肌痉挛:表现为恶心，呕吐，腹痛，腹泻，肠鸣音亢进，尿、便失禁;(3)瞳孔缩小:如视物不清、视力模糊等;(4)心血管抑制:可见心动过缓、血压偏低及心律失常等。

2．烟碱(N)样症状:交感神经兴奋和肾上腺髓质分泌，表现为皮肤苍白、心率增快、血压升高。骨骼肌神经—肌肉接头阻断，表现为肌颤、肌无力、肌麻痹等，呼吸肌麻痹导致呼吸衰竭。

3．中枢神经系统症状:轻者头晕、头痛、情绪不稳，重者抽搐、昏迷。严重者呼吸、循环中枢抑制而死亡。

急性胆碱能危象的程度可分为三级:(1)轻度中毒:头晕、头痛、恶心、呕吐、出汗、胸闷、视力模糊、无力等，瞳孔可能缩小，全血胆碱酯酶活性一般在50%～70%。(2)中度中毒:除上述中毒症状外，尚有肌束震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、大汗、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、神志清楚或模糊、血压可以升高，全血胆碱酯酶活性一般在30%～50%。(3)重度中毒:除中度中毒症状外，出现下述情况之一者可诊断为重度中毒:即肺水肿、昏迷、呼吸衰竭、脑水肿。全血胆碱酯酶活性一般在30%以下。

(二)中间期肌无力综合征(IMS)

某些品种的有机磷(如倍硫磷、乐果、氧乐果、敌敌畏、马拉硫磷、二嗪磷等)急性中毒或中度中毒后1～4天，个别发生在第7天，患者急性胆碱能危象已基本消失，意识清醒，却出现脑神经支配的肌肉、屈颈肌和四肢近端肌肉以及呼吸肌的力弱或麻痹为特征的临床表现。

1．屈颈肌和四肢近端肌肉对称性肌力减弱:肌力常为2～3级，致平卧时不能抬头，上肢和下肢抬举困难，四肢肌张力偏低或正常，腱反射减弱或消失，不伴有感觉障碍。

2．脑神经支配的肌肉无力:常可累及第III～VII及第IX～X II对脑神经支配的部分肌肉，出现睁眼困难、眼球活动受限、复视、咀嚼无力、张口困难、面部表情肌肉活动受限、吞咽困难、声音嘶哑、转颈和耸肩无力或伸舌困难等运动障碍。

3．呼吸肌麻痹:出现胸闷、气短、呼吸肌运动度减弱、肺部呼吸音减低，并因进行性缺氧而出现焦虑、烦躁不安、大汗和发绀等症状，常迅速发展为呼吸衰竭。严重的低氧血症可导致意识障碍，甚至死亡。

(三)迟发性多发性神经病

有机磷迟发性神经病多在急性中毒恢复后1～2周开始出现感觉、运动型周围神经病。神经－肌电图检查显示神经源性损害，全血或红细胞胆碱酯酶活性可正常。开始多见于下肢远端部分，表现为趾端发麻、疼痛等，后逐渐向近端发展，疼痛加剧，脚不能着地，手不能触物。约2周后，疼痛减轻转为麻木，肢体开始无力，逐渐发展为弛缓性麻痹，出现足/腕下垂;少数发展为痉挛性麻痹，可伴有植物神经功能障碍。恢复期一般0．5～2年，少数患者遗留终身残废。在我国导致发病率最高的有机磷农药是甲胺磷。

六、实验室检查

(一)血液胆碱酯酶(ChE)活性测定

测定全血或红细胞ChE活性是诊断和判断急性中毒程度、疗效和预后的重要参考指标。有机磷杀虫剂中毒急性期红细胞ChE活性抑制水平基本反映了靶器官神经组织乙酰胆碱酯酶(AChE)活性抑制状况。通常AChE活性抑制程度与严重有机磷中毒急性胆碱能效应之间存在良好的相关性，但症状的出现及其严重程度更取决于血液ChE活性下降的速度。因此，应结合接触史、临床表现的变化以及进行ChE活性的动态测定，以更好地评估有机磷农药中毒程度、其吸收剂清除状况、肟类复能剂的疗效及病情的转归情况。

(二)生物材料中有机磷杀虫剂原形或代谢物的测定

1．血、呼出气体、呕吐物及洗胃液中有机磷原形的测定:对急性有机磷杀虫剂中毒的诊断和鉴别诊断有帮助，但测定需特殊仪器设备，较为费时及费用昂贵，临床应用较少。

2．尿中有机磷代谢物的测定:主要用做接触指标，如接触对硫磷、甲基对硫磷和苯硫磷等，尿中的对硝基苯酚含量增高;接触敌百虫后，尿中三氯乙醇含量增高。

(三)神经肌电图检查

重频刺激神经—肌电图技术(RNS):连续以20Hz或30Hz高频电刺激周围神经(如腕部正中神经或尺神经)，可出现类似重症肌无力的诱发肌肉复合电位波幅呈进行性递减，提示神经肌接头存在突触后传导阻滞，有助于中间期肌无力综合症的诊断。近年来发现，应用电刺激单肌纤维肌电图技术(SSFEMG)检查中间期肌无力综合症比RNS更敏感，在RNS尚未显示异常时，可观察到电刺激(20Hz)后的单肌纤维颤抖增宽，证实存在神经肌接头突出后传导异常。

七、诊断及分级标准

(一)诊断依据

1．病史:有机磷农药接触史或口服史。

2．临床表现:毒蕈碱样症状和(或)中枢神经系统症状。有瞳孔缩小、大汗、流涎、恶心呕吐、肌束震颤、呼吸困难及神志改变等即可诊断为有机磷农药中毒。

3．辅助检查:(1)全血胆碱酯酶活性测定;(2)毒物检测:在呕吐物、洗胃液、血、尿检测到有机磷农药;(3)尿中有机磷代谢产物测定，如对硫磷中毒时尿中测到期对硝基酚，敌百虫中毒时尿中三氯乙醇含量增高。

(二)鉴别诊断

注意与氨基甲酸酯类农药、拟除虫菊酯类农药、有机氮类农药中毒鉴别。除接触史和临床表现外，有机磷杀虫剂中毒者体表或呕吐物一般有蒜臭味，而其他农药则无蒜臭味。

(三)分级标准

1．急性中毒

(1)轻度中毒

短时间内接触较大量有机磷杀虫剂后，在24小时内出现较明显的毒蕈碱样自主神经和中枢神经系统症状，如头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、多汗、胸闷、视物模糊、瞳孔缩小等。全血或红细胞胆碱酯酶(ChE)活性一般在50%～70%。

(2)中度中毒

在轻度中毒的基础上，出现肌束震颤等烟碱样表现。全血或红细胞ChE活性一般在30%～50%。

(3)重度中毒

除上述胆碱能兴奋或危象的表现外，具有下列表现之一者，可诊断为重度中毒。①肺水肿;②昏迷;③呼吸衰竭;④脑水肿。全血或红细胞ChE活性一般在30%以下。

2．中间期肌无力综合症

(1)轻型中间期肌无力综合症

具有下列肌无力表现之一者:①屈颈肌和四肢近端肌肉无力，腱反射可减弱;②部分脑神经支配的肌肉无力。

(2)重型中间期肌无力综合症

在轻型中间期肌无力综合症基础上或直接出现下列表现之一者:①呼吸肌麻痹;②双侧第Ⅸ对及第Ⅹ对脑神经支配的肌肉麻痹造成上气道通气障碍者。

高频重复刺激周围神经的肌电图检查，可引出肌诱发电位波幅呈进行性递减。全血或红细胞ChE活性多在30%以下。

八、处理原则

(一)中毒救治

1．清洗去毒

将中毒者移离染毒环境，脱去污染衣物，用肥皂及清水彻底清洗染毒的皮肤、甲下及毛发。经口中毒者彻底洗胃，常用洗胃液为清水、3%～5%碳酸氢钠溶液(碱性液)与1∶5000高锰酸钾溶液(氧化剂)。对硫磷和马拉硫磷中毒禁用氧化剂，敌百虫中毒禁用碱性溶液。

2．解毒治疗

(1)解毒药的种类及其用法:①抗胆碱药:使用原则为早期、足量、重复给药。最常用的抗胆碱药为阿托品，其首次用量和重复用量根据病情轻重及用药后的效应而定。一般首次用量:轻度中毒1～4mg，中度5～10mg，重度10～20mg，同时伍用胆碱酯酶复能剂(用量见后);以后根据病情，分别重复多次给予0．5～1．0mg(轻度)、1．0～2．0mg(中度)、2．0～3．0mg(重度)。直至毒蕈碱样症状消失，出现阿托品化(轻度阿托品药物反应):口干、皮肤干燥、心率在100次/分左右、体温略高37．3℃～37．5℃，或有小躁动。瞳孔扩大、颜面潮红、肺部罗音消失等指征作为参照。经口中毒者，需重复用药多次，必须维持阿托品1～3天。②胆碱酯酶复能剂:使磷酰化胆碱酯酶在“老化”(不能恢复活性)之前重新恢复活性。现有复能剂为肟类药物，除能使磷酰化胆碱酯酶恢复活性外，对肌颤、肌无力和肌麻痹有直接对抗作用。肟类复能剂有氯解磷定(PAM－CI)、碘解磷定(PAM－I)、甲磺磷定(P2S)、双复磷(DMO4)、双解磷(TMB4)等。氯解磷定因水溶性高、溶液稳定，既可肌内注射，又可静脉注射，为首选。氯磷定的用法为:轻度中毒0．5g肌注1～2次即可;中度中毒首次0．75～1g肌注，以后1～2小时重复1次，每次0．5～1g，症状好转后减量，胆碱脂酶活力稳定在50%以上2天停药;重度中毒首次1．5～2．0g肌注或静注，后每2小时给1g，24小时可用至10g，症状好转后减量，胆碱脂酶活力稳定在50%以上2天停药。

(2)解毒剂的使用原则:①合并用药:抗胆碱药和复能剂两者合用疗效最好。抗胆碱药中，外周作用强的药物与中枢作用强的药物伍用疗效最好。②尽早用药。③足量用药:抗胆碱药的足量指标是出现阿托品化，复能剂的足量指标是肌颤消失、血液胆碱脂酶活性恢复至50%～60%以上。④重复用药。

(二)综合对症治疗

1．救治过程中要经常注意清除毒物，防止毒物继续吸收。

2．重度中毒尤其是就医较迟、洗胃不彻底、吸收毒物较多者，血液灌流或血液置换可作辅助排毒措施。

3．保持呼吸道通畅。呼吸困难、紫绀时，立即吸氧。呼吸衰竭时进行人工通气。

4．镇静抗惊，安定10～20mg肌注或静注，必要时可重复。

5．维持循环功能，防治休克，纠正心律失常。

6．防治脑水肿，给予利尿脱水剂，常用20%甘露醇快速静脉滴注，15～30分钟滴完，每6～8小时1次。地塞米松大剂量短程治疗，每日30～60mg，分数次静脉给药。

7．维持液体、电解质、酸碱平衡。

8．防治肺部感染、保肝治疗、加强护理等。

(三)中间期肌无力综合症(IMS)的救治

在治疗急性中毒的基础上，主要给予对症和支持治疗。急性重度中毒患者早期规范使用大剂量肟类药物(氯解磷定8g/d～10g/d，连续应用3～5天以上)，可有效防治IMS。重度中间期肌无力综合症患者当出现吞咽困难时，应给与鼻饲;当出现气短、憋气、咳嗽无力、轻度呼吸困难时应及时予以吸氧;当吸氧不能缓解时应及时建立人工气道，进行机械通气，以挽救生命，同时积极防治并发症。

(四)有机磷迟发性神经病的治疗

肌注大剂量维生素B₁、B₁₂，给予胞二磷胆碱及肾上腺素，辅以物理治疗及其他支持疗法。