移植器官的筛选

成功的器官移植与移植前病人的筛选和相应的个体化治疗密切相关。然而，目前临床上的器官筛选依然依靠相对陈旧的技术，如血清肌酐水平、尿常规、血压、血糖和穿刺组织病理等。这些技术不能提供特异、敏感和准确的结果及时指导治疗决策。应用代谢组学技术发现新的生物学标记物可以对移植器官的筛选提供有力工具，将极大地提高移植物的存活率。最近在血清和尿液标本中发现的一系列小分子代谢物的浓度改变有望用于鉴定器官损伤程度和发生排斥反应的危险度，评价缺血再灌注或免疫抑制药物对移植器官的损伤程度。

1．评价移植器官的缺血及再灌注损伤　移植器官的缺血时间是影响移植物存活的重要因素之一。缺血时间越短，器官功能恢复得越好。目前对缺血及再灌注损伤的评价系统包括血清肌酐水平检测、尿量和穿刺组织病理等方法是非特异性。近年来，一些磁共振为基础的研究表明，缺血及再灌注损伤与尿液中枸橼酸盐、乳酸盐、醋酸盐等代谢产物的水平升高相关；另外，缺血及再灌注损伤血液标本中的尿囊素水平可以升高50～100倍，作为肾脏髓质损伤标记物的血清三甲胺N氧化物（trimethylamine n oxide，TMAO）水平也有增高。令人惊讶的是，研究表明以往用以评价缺血及再灌注损伤的重要指标，血清肌酐水平与缺血及再灌注损伤的程度无关。

2．评价免疫抑制药物的毒性作用　免疫抑制药物的毒性作用可以导致心血管疾病、糖尿病和肿瘤的发病率增加。但是，目前检测和筛选这些药物毒副作用和药物代谢水平的实验十分有限，尚没有能够检测这些药物所有副作用的方法。最近根据HPLC－MS研制了一种能够快速监测环孢素（CsA）水平和其中5种代谢产物的方法。有研究显示，AM19（CsA的一种代谢产物）与许多炎症和动脉粥样硬化标记密切相关。HPLC－MS相关技术还用于免疫抑制药霉酚酸酯及其代谢产物的血清水平检测。

3．评价器官功能及损伤部位定位　在过去的20年中，有30余篇有关代谢组学的文章报道与移植后器官功能、移植物失功、急性排斥反应和亚临床排斥反应评价相关的血清和尿生物标记。几乎所有的报道均显示血清和尿液中TMAO水平增加3～4倍。此外，器官胺类（三甲胺、二甲胺）和一些氨基酸（甘氨酸、丙氨酸）的水平也升高了。有研究显示，血清溶肾素（如马尿酸和尿酸）水平升高2～5倍与移植肾失功和排斥反应相关。一氧化氮合酶血清水平的升高与移植肾失功有关。

应用无创方法对移植器官损伤部位进行定位是代谢组学的另一课题。研究者已应用大鼠模型对不同部位特异性的肾毒素进行了研究，例如，近端肾直小管损伤与乳酸盐、一些氨基酸（色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸）水平升高以及甲基琥珀酸、黄尿烯酸水平减低有关。近曲小管的损伤则主要与尿糖升高和TMAO及黄尿烯酸和犬尿烯酸的水平降低有关。另外，肾乳头和髓质的损伤主要以尿戊二酸、肌酸和已二酸浓度增加和柠檬酸盐、琥珀酸盐、酮戊二酸及TMAO的水平降低为特征。虽然将动物实验结果应用到器官移植临床可能还需要一段时间，但代谢组学研究为移植器官损伤的临床定位提供了无创方法，动物实验结果为临床应用打下了坚实基础。

应用代谢组学技术在移植器官的筛选方面的应用尚处于起步阶段。血清和尿液中的一些易于检测的代谢产物已经可以为移植器官的功能、损伤和免疫抑制药物的毒性评价提供一些可信的指标。可以预见随着代谢组学的不断完善和发展，必将为移植器官的筛选提供快速、灵敏的无创检测方法。

（许晓光）

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