实体器官移植患者侵袭性真菌感染的治疗

1．实体器官移植患者侵袭性真菌感染的整体治疗策略　IFI病情进展快速，加之诊断手段相对滞后，等待组织病理学证据的出现往往延误病情。故整体治疗策略强调患者危险因素的评估，以及对经验治疗和抢先治疗的重视。

对于高危的SOT患者，可以给予必要的预防治疗，而对于有临床和影像学征象的疑似侵袭性真菌感染患者，可以根据危险因素的高低来区分。

如果是急性或重症感染的高危患者，可行经验治疗，也可结合抗原DNA检测结果进行抢先治疗。根据治疗效果评价，治疗有效者继续治疗，对疗效不佳或无效者则需要调整治疗方案；必要时还可考虑有创性诊断方法，进行组织学病检及微生物学检查，达到确诊治疗。

如果是亚急性感染或慢性、轻中度感染的低危或无危险因素的患者，可在结合抗原DNA检测基础上进行经验治疗，或者进一步进行组织学病检及微生物学检查，进行确诊治疗。

2．实体器官移植患者侵袭性真菌感染的治疗方案　与IFI的定义相对应，其治疗也分为经验治疗（针对拟诊IFI）、抢先治疗（针对临床诊断IFI）和靶向治疗（针对确诊IFI）3个层次。需要指出的是，在IFI治疗中，合理选用抗真菌药物固然十分重要，但去除感染因素、治疗基础疾病、改善患者的免疫状况等综合治疗措施同样不容忽视。

（1）经验治疗：SOT患者因免疫功能低下，往往病情进展较快，对怀疑IFI而诊断依据不足者应进行经验性抗真菌治疗。对此类患者，药物的选择标准需综合考虑移植种类、不同致病菌的感染风险、预防用药的种类，以及药物的抗真菌谱、安全性和性价比等因素。

免疫抑制、长期应用激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7d无效，或者起初有效但3～7d后再次出现发热，是经验治疗的应用指征。

用药建议：米卡芬净（100mg／d）、卡泊芬净（第1天70mg，之后50mg／d）、两性霉素B［0．5～1．0mg／（kg·d）］及其脂质体［3mg／（kg·d）］、伊曲康唑（第1，2天：200mg静脉注射，2／d；第3～14天200mg静脉注射，1／d，之后序贯口服，200mg，2／d）和伏立康唑。

（2）抢先治疗：对高度怀疑IFI但真菌学证据尚不确切的患者，应立即开始抗真菌治疗，药物选择标准同样需根据患者情况进行个体化综合评估，原则上宜选用广谱抗真菌药物。在临床诊断IFI的情况下，应足量、足疗程应用抗真菌药物，以免疾病复发。

用药建议：米卡芬净、卡泊芬净、两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑。

（3）靶向治疗：应以检获真菌的药敏学结果为依据，采取针对性抗真菌治疗。药物选择标准应包括药物抗真菌谱、药理学特点、临床病情和患者耐受性等因素。

用药建议：

念珠菌：米卡芬净（100mg／d）、卡泊芬净（首日70mg，其后50mg／d）或氟康唑（400～800mg／d）。

耐氟康唑的克柔念珠菌：米卡芬净、卡泊芬净或伏立康唑。

近平滑念珠菌：伊曲康唑或伏立康唑。

曲霉：伏立康唑、两性霉素B脂质体［5mg／（kg·d）］、米卡芬净（150mg／d）或卡泊芬净。

新型隐球菌：氟康唑（400～800mg／d）、伊曲康唑（200～400mg／d），或两性霉素B脂质体［5mg／（kg·d）］联合氟胞嘧啶［100mg／（kg·d）］，连用2周，续用氟康唑（400mg／d）。

组织胞浆菌：伊曲康唑（200～400mg／d）、伏立康唑或两性霉素B脂质体［3～5mg／（kg·d）］。

镰刀霉菌：伏立康唑。

暗色丝孢霉病：氟康唑（400mg／d）或伏立康唑（400mg／d）。

接合菌：两性霉素B脂质体［5～15mg／（kg·d）］、泊沙康唑（目前未上市）。

3．实体器官移植患者侵袭性真菌感染的治疗药物　抗真菌治疗的药物主要有：三唑类、多烯类、棘白菌素类以及核苷类似物。

（1）三唑类：此类药物包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑，其通过抑制羊毛固醇14α－去甲基化酶，导致真菌细胞膜合成途径中的羊毛固醇转化为14－去甲基羊毛固醇减少，进而麦角固醇的合成受抑，而麦角固醇是真菌细胞膜中特有的脂质成分，因而三唑类药物通过干扰细胞膜脂质的合成，抑制了真菌的生长。氟康唑半衰期长，耐受性好，药物不良反应少，易穿透血－脑脊液屏障，是常用的抗真菌药物，缺点是抗菌谱较窄，对白色念珠菌效果好，但对克柔念珠菌天然耐药，对曲霉菌和毛霉菌抗菌效果差。伊曲康唑和伏立康唑的抗真菌谱均较广。

（2）多烯类：两性霉素B及其脂质体属于此类。两性霉素B是一个双亲性分子，其通过疏水端与真菌细胞膜上的麦角固醇相结合，亲水端则包在内侧，在细胞膜上形成小孔或通道，干扰细胞膜的功能，使细胞内物质外漏、细胞受损死亡，对绝大部分真菌都具有较强的杀菌活性。两性霉素B抗真菌谱广，价格便宜，缺点是副作用较大，主要有输注相关毒性和肾毒性，限制了其应用。脂质体两性霉素B相关副作用减少，应用相对安全。

（3）棘白菌素类：此类药物包括卡泊芬净以及近期上市的米卡芬净等。β－葡聚糖是真菌细胞壁的主要组成成分，此类药物可以抑制β－（1，3）葡聚糖合成酶的活性，使β－（1，3）葡聚糖合成减少，从而导致真菌细胞壁的破坏，细胞破裂死亡。抗真菌谱较广，副作用较小，可作为经验性治疗的首选，缺点是价格较高。

（4）核苷类似物：氟胞嘧啶（5－FC）是此类药物的代表。5－FC经胞嘧啶脱氨酶脱氨形成氟尿嘧啶，进而转化为氟尿嘧啶脱氧核苷，后者可置换DNA上的胸腺嘧啶核苷，阻止了真菌DNA的正常合成，属抑菌剂，对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌则多耐药，单用本品时真菌易产生耐药性，宜与两性霉素B合用。