移植术后细菌性肺炎的治疗策略

由于移植术后患者机体处于免疫抑制状态，即便始于轻度的感染，如果不能有效控制，病情则会迅速进展，出现呼吸衰竭或ARDS，严重危及患者移植物存活及患者生命。随着新型抗生素的不断问世和对移植术后肺部感染的认识不断深入，临床医师仍可根据临床经验和实验室资料选用药物，使得治疗成功率得以提高，总的治疗策略分述如下。

1．早期经验性抗生素治疗　细菌学检查的主要问题是培养结果不能立即得到，因此，怀疑并发细菌性肺炎时，需要早期给予经验性抗生素治疗。由于移植术后的肺部感染往往为细菌混合感染，早期经验性用药应选择能全面覆盖各种病原菌的抗生素，如对革兰阴性需氧菌有效并能兼顾革兰阳性菌的第三代头孢菌素，同时根据疗效随时调整药物剂量和种类，达到早期控制感染，从而减少严重并发症的发生。对于严重感染或怀疑多重耐药病原菌危险因素的患者，在获得细菌学检查结果之前，最初经验性抗生素治疗应采用“重拳出击”原则，即早期给予广谱抗生素联合治疗，并要求覆盖所有可能的致病菌，这样做的目的在于避免不恰当的抗生素治疗导致高病死率和诱导更多的耐药菌株的出现。可供选择的抗生素有：广谱β内酰胺类／β内酰胺酶抑制药（替卡西林／克拉维酸、头孢哌酮／舒巴坦钠、哌拉西林／他唑巴坦）、抗假单胞菌β内酰胺类（头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林）、碳氢酶烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类。在联合应用抗生素时，应充分了解各类药物的药代动力学以及抗菌谱，避免对移植物功能产生不良影响。

至于最初经验性治疗是否联合万古霉素或利奈唑胺以针对MRSA，有研究认为，下呼吸道标本涂片发现革兰阳性球菌与培养分离到MRSA之间具有高度一致性，因而主张若涂片发现革兰阳性球菌，最初的经验性治疗即应当联合万古霉素或利奈唑胺。

2．抗病原微生物治疗　在初始的经验性抗生素治疗后，应根据细菌病原学检查结果药敏试验，并结合临床效疗，适时调整抗生素的使用。选用敏感、相对窄谱、低毒的抗生素，抗生素限制使用可以限制特定耐药菌感染的流行。不同类别抗生素搭配使用，包括正式的抗生素轮换，可能有助于降低抗生素耐药的总发生率。有6种MDR病原菌值得进行专门讨论。

（1）铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌能随时对所有已知种类的抗生素发生耐药，如果确诊为铜绿假单胞菌肺炎，建议进行联合治疗，主要理由是单药治疗情况下这种细菌的耐药发生率很高。虽然联合治疗不一定能预防耐药的发生，但联合治疗更有可能避免对患者的不恰当治疗和无效治疗。

（2）不动杆菌属：由于不动杆菌对许多抗生素种类天然耐药，所以可用于治疗移植后不动杆菌性肺炎的抗生素品种不多，最可靠的有效抗生素是碳青霉烯类、氨苄西林－舒巴坦合剂中的舒巴坦成分，亦可采用氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶。

（3）产超广谱β－内酰胺酶的肠杆菌科细菌：产ESBL的肠杆菌科细菌的特点是对头孢菌素类治疗的效果不一，因此，如果怀疑或分离出这些病原菌，应当避免用三代头孢菌素作为单药治疗。采用四代头孢菌素——头孢吡肟治疗这种感染还有争议，以前用过三代头孢菌素的患者用头孢吡肟治疗的安全性也不明确。一种可靠的选择是碳青霉烯类，这类药物一般对这些细菌具有活性。因为这些细菌也可能对氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，因此，联合治疗也不一定有好处。使用一种抗假单胞菌青霉素联合一种β－内酰胺酶抑制药治疗，可能获得一定疗效。

（4）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌：虽然万古霉素一直是公认的对MRSA病原菌的标准治疗，但多项报道按万古霉素的标准剂量（每次1g，每12小时1次）治疗MRSA肺炎的失败率≥40%，治疗失败可能与万古霉素剂量不足有关，尤其在肾功能不全患者中。随着越来越多的耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，利奈唑胺在多种临床场合可能更加适用，可以替代万古霉素治疗移植后MRSA肺炎，如果患者有肾功能不全或者在用其他肾毒性药物，可能也要首选这种药物。

（5）结核分枝杆菌：与普通人群一样，器官移植受者结核病的治疗包括联合抗结核药物疗法。大多数中心使用至少持续12个月的INH与利福平的综合治疗。在治疗最初2到3个月，常合并使用1或2种其他药物，如乙胺丁醇或吡嗪酰胺。居住于耐药性结核病高发区的患者应开始采用4种抗结核药治疗，如INH、利福平、乙胺丁醇及吡嗪酰胺，直至获得药物敏感性结果。耐药性结核病患者疗程应延长至18～24个月。INH可使移植受者发生严重肝毒性，肝毒性可能是肝移植患者的独特问题。利福平可增加泼尼松和环孢素的清除率，降低血药浓度，从而增加发生排异的危险率。为了保持环孢素的治疗浓度，需要增加3～5倍的剂量，这种治疗增加了费用，同时环孢素的毒性作用也有不可预测性。另一种方案是使用不含利福平的药物，但需要延长用药时间。尽管移植受者存在持续的免疫抑制，其抗结核治疗通常是有效的。一些学者提出常规减少免疫抑制药直至发热症状缓解，也有一些研究者报道在保持免疫抑制情况下能成功治疗结核病。

PPD实验（＋）和有结核病高发区居住史可筛选出一些肺结核病高危患者。研究者提出在治疗后也采用INH进行预防，然而有很多报道指出，多数患者治疗成功后无明显的后期复发率，不赞同术后预防使用INH。

移植后病人的抗结核治疗较为复杂，临床治疗过程中应注意以下几点。

通常抗结核治疗应坚持1年以上，开始可用三联抗结核治疗，如用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗2～3个月，以后改为二联用药，如用异烟肼、利福平。也有文献报道抗结核治疗为6个月或9个月的治疗方案。20世纪80年代6个月化疗方案的成功，虽使疗程大大缩短，但存在许多问题，如病人的依从性、多种耐药菌的出现以及不断变化的宿主反应，另外，移植后病人还存在免疫功能低下的问题，所以，治疗方案及疗程应个体化。

近年来，多耐药性结核菌的出现应值得注意，对于这种结核菌引起的活动性结核应联用4种抗结核药物，其中首选异烟肼、利福平和吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，并注意根据药敏试验调整用药。

对于肺外结核在全身抗结核治疗的同时，还应采取其他措施，如腔内用药等。

注意监测病人的免疫功能，调整免疫抑制药的用量与种类。

切记利福平可加快CsA的肝脏代谢，降低这些免疫抑制药的体内水平，当移植后病人服用利福平时，应注意通常CsA的剂量应增加1～1．5倍才能维持有效血药浓度，当结核杆菌感染得到控制撤减利福平时，CsA药物剂量应适当减量。

注意利福平和吡嗪酰胺可造成肝损害，用药期间应严密监测肝功能。

3．抗病原微生物治疗的建议

（1）尽量根据细菌培养结果选用敏感、低毒性及副作用、窄谱、低级别的抗生素。

（2）重症细菌性肺炎宜采用“降阶梯治疗”。抗生素的经验治疗应遵“早期、足量、联合”的原则，并按最佳剂量使用抗生素以保证最大疗效。所有患者的初始治疗应当静脉用药，临床有效和胃肠道功能正常的部分患者可以换用生物利用度高的药物口服给药。在没有耐药菌的情况下，部分药物的单药治疗可用于重症细菌性肺炎，然而属于这类危险性的患者最初应当接受联合治疗，直到下呼吸道培养结果明确并证实可以用单一药物治疗为止。

（3）如果患者可能被MDR病原菌感染则应当采用联合治疗。

（4）抗生素至少使用3d后，再根据临床表现、血常规、胸部X线片的变化以及痰培养结果判断治疗是否有效，决定是否更换抗生素。

（5）移植术后细菌性肺炎常与病毒、真菌感染同时存在，尤其在应用广谱高效抗生素后，应同时预防性进行抗病毒、抗真菌治疗。

4．调整免疫抑制药治疗方案　肺部感染的发生与免疫抑制药使用有着密切关联，密切监测病情变化及血药浓度，酌情减少激素、环孢素、霉酚酸酯、他克莫司等免疫抑制抗排斥药剂量，调整其组合。对合并感染性休克、败血症、ARDS等严重并发症时，则短期暂缓使用，必要时可谨慎地采取糖皮质激素冲击治疗。

5．对症支持治疗　加强支持治疗。发生肺部感染时，患者多合并低蛋白血症，及时补充可以提高免疫力，减少肺间质渗出，延缓肺部病变进展，同时也可以使用免疫球蛋白增强免疫力。

6．注重对症治疗　严密监测各项生化指标，特别是水电解质平衡、肝肾功能、血糖水平及氮平衡状态等，避免加重代谢紊乱。在出现严重并发症时，不同症状采用对症治疗措施，出现低氧血症、呼吸衰竭、ARDS时，及早给予面罩吸氧或无创机械通气，同时应促进排痰，必要时行气管插管、切开，实行有创机械通气等，根据血气分析结果及时调整呼吸机设置参数。如出现肾功能严重衰竭，应立即行血液透析，挽救患者生命。

实体器官移植术后肺部细菌感染因其病情重、发展快，临床诊治困难，且发病率和病死率高，应引起高度重视。血气分析和X线胸片检查应作为常规监测的检查手段，通过各种方式、各种渠道反复寻找病原体，以期对感染做到早诊断、早治疗。一旦发生肺部感染，应采取正确和有力的综合治疗措施，及时有效地控制感染，降低治疗难度和病死率，以提高移植术后的长期存活率。