移植术后细菌性肺炎的流行病学

在实体器官移植受者中，侵入性细菌感染的发病率和病死率在近年来已位居榜首，并给移植术后患者带来了沉重的经济负担。移植术后免疫抑制药的使用、广谱抗生素的大量应用导致的菌群变异及分布异常、机体营养状况差、各种侵入性检查及操作、免疫缺陷合并病毒和真菌感染等多种因素的存在，为移植术后的细菌感染提供了机会。在所有的移植术后肺部感染中，细菌仍然是最常见的病原微生物，文献报道肝移植术后并发的肺部感染中，细菌性肺炎约占60%。因此，对于长期处于免疫抑制状态的受者来说，细菌性肺炎是危及生命的主要并发症之一。虽然某种特定病原菌感染的发生率以及抗生素的敏感类型反映了该医院的流行病学类型和抗生素使用情况，不同移植中心报道的结果也因此不尽相同，但移植术后细菌性肺炎的病原菌总体上趋于相似，且与国内报道的医院获得性肺炎的病原菌较为一致，主要以需氧革兰阴性菌为主，其中包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、不动杆菌属、阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等。革兰阳性病原菌如金黄色葡萄球菌尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的肺炎也越来越多，此外还有肺炎链球菌、肠球菌等。值得关注的是随着广谱抗生素的大量使用，在引起移植相关性细菌性肺炎的病原菌中，由多重耐药菌株（MDR）引起的发病率和病死率逐渐升高，且常由多种病原菌协同致病，与病毒、真菌的混合感染亦不少见。以下就移植术后细菌性肺炎常见的几种致病菌的流行病学特点作一概括。

1．革兰阴性菌

（1）铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌是引起实体器官移植术后肺炎常见的MDR革兰阴性菌，对许多抗菌药具有内在的耐药性。近年来，铜绿假单胞菌对哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟、其他氧亚氨基－β－内酰胺类、亚胺培南和美罗培南、氨基糖苷类或氟喹诺酮类的耐药性持续升高。目前，铜绿假单胞菌的部分多重耐药分离株仅对多黏菌素B敏感。

（2）肺炎克雷伯杆菌和阴沟肠杆菌：克雷伯菌属内在对氨苄西林和其他氨基青霉素类耐药，可以通过产生超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）获得对头孢菌素类和氨曲南的耐药。编码ESBLs的质粒经常携带对氨基糖苷类和其他药物的耐药性，但产ESBL的菌株仍然对碳青霉烯类敏感。5%～10%的氧亚胺基－β－内酰胺类耐药肺炎克雷伯菌不产生ESBL，但产生一种质粒介导的AmpC－型酶，这类菌株往往对碳青霉烯类敏感，但也可能通过失去一种外膜孔蛋白而对碳青霉烯类耐药。肠杆菌属有一种可诱导的染色体AmpCβ－内酰胺酶，也很容易通过突变而进行高水平表达，从而表现出对氧亚胺基－β－内酰胺类以及α－甲氧基－β－内酰胺类，如头孢西丁和头孢替坦耐药，但对碳青霉烯类持续敏感。

（3）大肠埃希菌：虽然大肠埃希菌的AmpC酶是不可诱导的，但它偶尔可以过高表达。质粒介导的耐药（如产生ESBL）是医院中分离菌株对β－内酰胺类耐药更为常见的机制，这一点得到了越来越多的认识，不仅是在肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的分离株中，而且也见于肠杆菌属中。

（4）不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌：虽然一般情况下这些细菌的毒力比铜绿假单胞菌的毒力低，但由于对常用抗菌药的耐药性越来越强，所以不动杆菌属也成了问题病原菌。超过85%的分离菌株对碳青霉烯类敏感，但由于产生IMF－型金属酶或OXA型碳青霉烯酶，耐药菌株越来越多。嗜麦芽窄食单胞菌由于普遍存在金属β－内酰胺酶，所以完全对碳青霉烯类耐药，最有可能对甲氧苄啶－磺胺甲唑（TMP－SMZ）、替卡西林－克拉维酸或一种氟喹诺酮药物敏感。

2．革兰阳性菌

（1）耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌：在美国，金黄色葡萄球菌引起的ICU感染50%以上是甲氧西林耐药的菌株所致。MRSA产生一种青霉素结合蛋白，这种青霉素结合蛋白与β－内酰胺类抗生素的亲和力降低，它由mecA基因编码，由4个动态遗传元件家族中的一个携带。有mecA的菌株对所有上市的β－内酰胺类均耐药，对许多其他抗葡萄球菌药物也耐药。

（2）肺炎链球菌：目前，许多肺炎链球菌菌株由于青霉素结合蛋白的改变而对青霉素耐药。这类菌株的一部分还对头孢菌素类、大环内酯类、四环素类和克林霉素耐药。尽管体外对青霉素类和头孢菌素类有低水平或中等水平的耐药，但肺炎球菌肺炎和肺炎球菌菌血症患者用这些药物治疗的临床结局还算令人满意。

（3）肠球菌：肠球菌为条件致病菌，多为继发感染、混合感染。在肠球菌属中，对人类有着病原性的有粪肠球菌及屎肠球菌，其中所有屎肠球菌更是对万古霉素有着耐药性（VRE），病死率较高。

（4）结核分枝杆菌：移植后持续使用免疫抑制药是移植物长期存活的必要条件。器官移植受者常由于自身机体状况（如尿毒症、肝功能衰竭、营养不良等）导致一定的免疫抑制，同时为预防排斥反应而进行了免疫抑制治疗，而免疫抑制药可使移植受体免疫功能低下，使移植后受体对结核的易感性显著高于正常人群，其结核感染的发病率是一般人群的50倍，致病菌除典型的结核菌外，还有非典型的分枝杆菌，文献报道肝脏移植术后受体结核感染的发病率为0．9%～2．3%。移植后病人粟粒性肺结核、结核性胸膜炎、肺外结核等结核菌感染较多见。移植后病人并发结核感染后极易播散，其发病率高达36．8%～64．3%，而一般人群播散型结核的发病率仅为0．6%～1．4%，如不能及时诊断及治疗播散型结核，即可造成移植物功能丧失，也可能由于病情发展迅速，造成病人死亡。有文献报道，肾移植术后结核感染的病死率为20%～30%。