视网膜母细胞肿瘤治愈最久的案例

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，为胚胎性神经嵴恶性肿瘤。它虽然通常在出生时未能发现，但视网膜母细胞瘤是种先天性肿瘤，主要影响年幼儿童。此肿瘤生长速率多变，可起自单眼或双眼，单灶或多灶。在双侧性病例，可先发生于一侧眼睛，但数月后，再在另一眼发生。

视网膜母细胞瘤是由于调控细胞增殖周期的重要蛋白质的基因突变所致，可以是散发性或遗传性。遗传性视网膜母细胞瘤患儿极易发生其他恶性肿瘤。本病可作为了解儿童癌症遗传学的模板，最早于1926年由美国眼科协会报道。视网膜母细胞特征性组织病理学、超微结构、免疫组化及分子学表现支持本肿瘤起自多能祖细胞。这种细胞可发展为几乎视网膜内外任何类型的细胞，包括光感受器。

一、流行病学

美国第三次癌症发病率统计提示，本病在＜5岁的儿童中年发病率为11／100万，每18 000活产儿中有1名患者。虽然发展中国家的资料不完整，但中美洲及南美洲、中东及印度的肿瘤专家普遍认为：其发病率可能高于此数字，估计双侧性视网膜母细胞瘤的概率为20%～30%，因此，在美国估计每年有200名儿童发生此肿瘤，其中至少40～60个病例为双侧性，无种族及性别差异。

视网膜母细胞常在出生时已存在，几乎完全限于年幼儿童，近80%的病例为3—4岁的儿童，中位诊断年龄为2岁，6岁以上罕见。双侧性病例的诊断较单侧性者早，散发性双侧性视网膜母细胞瘤与双亲高年有关。估计美国视网膜母细胞瘤患者中0．05%患者伴有多发性先天性异常，这些先天性异常包括先天性心血管疾病、腭裂、婴儿骨外层肥厚、牙质生长缺陷、家族性先天性白内障及色素失调症或Bloch-Sulzberger syndrome（为X连锁的遗传性疾病，在男性可致命，女性患者伴有色素性视网膜病、角膜混浊、白内障、眼球震颤、蓝色巩膜、近视、伪神经胶质瘤、牙齿异常、异常皮肤色素沉着及智力缺陷）。在患有D-deletion syndrome的儿童，伴有智力落后，然大多数视网膜母细胞瘤患者无智力障碍。

二、遗 传 学

大多数视网膜母细胞瘤为散发，然有遗传传递者，按典型的孟德尔常染色体显性遗传特质传递，有高的、但不完全的外显率。在所有患者中，约60%为非遗传性、且为单侧性；约15%为遗传性、单侧性；25%为遗传性，双侧性。用“2次打击模型”来解释为什么家族性病例一般为多灶性及双侧性，而散发病例典型的存在单侧及单灶性病变。按此模型，肿瘤的启动至少需要2次随机性突变，第一次打击通过种系细胞遗传（遗传性病例）或能在视网膜细胞发生体细胞突变（非遗传性病例），第二次打击发生于体细胞，导致肿瘤的形成。

从少数视网膜母细胞瘤患者的组成型细胞可见第13对染色体显微镜下的缺失，从而为支持视网膜母细胞瘤发生的遗传学机制提供首个证据。虽然每个家族间染色体缺失有差异，但每个缺失均至少涉及染色体13q14，这个位点含有RB1视网膜母细胞瘤基因。按“二次打击模型”，种系细胞株发生的这种缺失可作为第一次打击，可解释常染色体显性特性，提供肿瘤形成的危险。随着细胞遗传学技术的日益发展及RB1基因附近DNA探针的开发，已能检测微小的基因组重组，用这种技术可发现在视网膜母细胞瘤敏感点，带有非外显性突变的病例。

没有人体第13对染色体缺失，但有双侧或家族性视网膜母细胞瘤的患者，在RB1位点有亚显微的突变，这种突变与非遗传性视网膜母细胞瘤患者瘤细胞内的突变相同。遗传性及非遗传性视网膜母细胞瘤发生的第二个步骤涉及在RB1位点上的正常等位基因发生体细胞突变，并打开这种突变的等位基因。因此，第一次突变虽然可能以常染色体显性特征遗传，但事实上是在个别视网膜细胞的隐性缺陷，通过剩余的突变染色体的重复制，使含有显性型等位基因的染色体消除，使RB1位点在细胞内成为纯合子。

虽然散发性及遗传性视网膜母细胞瘤在RB1位点诱发突变的机制相同，但只有遗传性视网膜母细胞瘤在每个细胞内呈初始性突变，此外，具有遗传性疾病的患者，发生原发性第二种肿瘤，特别是成骨肉瘤的危险性明显增加。通过对第13对染色体的限制性酶多态性位点研究发现，起自视网膜母细胞瘤患者的成骨肉瘤已成为纯合子，且在散发性成骨肉瘤亦看到引起杂合子丢失的同样的染色体机制，从而提示两者在发病机制上存在遗传学的相同性。

通过对RB1基因的分子分离值研究，发现这个基因组结构为约200kb的位点在肿瘤及正常组织均表达其4．7kb的信使RNA转录物。用重组的逆病毒体转移法，将野生型基因引入到视网膜细胞瘤及成骨肉瘤细胞株可使肿瘤的表型发生部分逆转，对整个RB1基因组序列进行研究发现在视网膜母细胞瘤存在不同的突变，并发现患者的视网膜母细胞瘤基因存在200种以上的疾病引起的突变。

检查散发性双侧视网膜母细胞瘤患者发现本病常起自父系等位基因产生新的种系细胞突变，随后出现体细胞改变或母系来的野生型等位基因丢失，从而提示RB1位点的这些突变较常发生于精子发生期，而父系的染色体在胚胎早期处在高度突变的危险期，分析散发性成骨肉瘤患者亦发现父系的等位基因优先突变。

从DNA及RNA水平研究RB1基因的改变发现，缺失RB1基因产物及出现视网膜母细胞瘤间存在强的密切相关性。除成骨肉瘤外，其他肿瘤类型含有涉及视网膜母细胞瘤基因的突变，对小细胞肺癌的分子学分析发现约15%的患者有RB1结构异常，约25%的乳腺癌及相关的乳腺癌细胞株均检测到第13对染色体的杂合性消失。但研究清晰表明不是所有肿瘤是由于RB1位点直接或间接杂合性丢失的结果，仅有一部分肿瘤共有一影响RB1肿瘤抑制功能的开放性突变。

在正常人及大鼠组织（包括脑、肾、卵巢、脾、肝、胎盘及视网膜）RB1信使RNA为4．7kb的转录物，所表达的蛋白质含有928个氨基酸，估计分子量为110kDa。虽然由于RB1位点遗传性突变所致不同类型肿瘤的数目较小，但广泛组织表达及这种基因的保守性提示在许多类型细胞的增殖或分化中起重要作用。

已发现蛋白质主要位于细胞核内，在静止期细胞内，RB1蛋白质的翻译后磷酸化压倒对增殖的抑制作用，从而发生细胞分裂。此外，RB1蛋白质在调控分裂活跃的细胞的细胞增殖周期中亦起作用，未磷酸化的RB1蛋白质（P110RB）与E2F1（为一种转录因子，当细胞增殖周期G1期时细胞周期的调控因子）结合，RB／E2F1复合物掩盖了反式激活域，并抑制周围的增强子成分，从而引起E2F1调控基因的转录停止。RB1蛋白质通过与组蛋白脱乙酰化酶1物理性结合来实现上述任务。RB1蛋白通过征寡脱乙酰化酶到E2F1功能域而使组蛋白脱乙酰化，从而调控染色体的局部结构。在G1／S期，RB1蛋白的磷酸化致这些转录因子释放并成为正性转录成分，另外的细胞周期特异性激酶被激活并有助于细胞通过G2及M期。在细胞增殖周期完成后，磷酸酶使RB1蛋白去磷酸化，使这种蛋白再次扣押E2F1形成无活性的复合物，因此，转录及细胞增殖的正性及负性调控与RB1蛋白磷酸化周期有关。在RB1蛋白突变或缺少的肿瘤，这些细胞内的转录成分离解及游离以促进持久的无控制地通过细胞增殖周期，这样致细胞无限制地增殖获得恶性表型。

此外，亦已发现多瘤病毒（SV40）、腺病毒（Ad-2及Ad-5）及乳头瘤病毒（HPV-16）的病毒癌蛋白可与RB1蛋白形成复合物。因这些病毒癌蛋白的一个功能是建立一个允许DNA合成的细胞微环境，其作用方式之一是与螯合抗增殖的未磷酸化RB1蛋白，RB1释放这些处在负性调控的细胞并允许细胞进入S期，合成DNA，从而支持未磷酸化型RB1在增殖抑制作用起重要作用。

三、遗传咨询

约40%的视网膜母细胞瘤患者为遗传性疾病，这种遗传型视网膜母细胞瘤系以常染色体显性特征传递，它具有高而不完全的外显率，患病的儿童有45%遗传的机会。此外，虽然视网膜母细胞瘤表型有高的外显率，但由于种系的镶嵌作用及低外显的等位基因，即使双亲未患病，患儿的同胞兄妹之一仍有可能发生视网膜母细胞瘤，所有有家族史的儿童均应在出生后由有资格的眼科专家做筛查，以早期发现并增加眼球及视力抢救的机会。

为有效地对视网膜母细胞瘤患者及家族进行咨询服务，应查明疾病的基本原因。双侧性患病者应认为RB1基因有种系的突变，若在肿瘤内检测到RB1基因突变，对患者同胞兄妹或后代应做遗传学检测，以确定是否存在这种特异性突变，并积极监测有无肿瘤存在；若不能做遗传学检测，则应对患者的所有同胞兄妹做肿瘤监测，这种监测应从出生时开始，以后每4个月1次直到4岁。对单侧性疾病患儿，在做眼内容摘除术时，应对家族做遗传学筛查RB1突变，这种检测需要一肿瘤标本及患者的外周血，而对双侧性患病者，则直接取患者血标本即可检测。

四、临床表现

在美国，大多数视网膜母细胞瘤患者确诊时，肿瘤尚处在眼内，并无局部侵袭或远处转移，而在发展中国家，常在出现眼球肿胀或明显眼眶肿物时才确诊，这些患者常存在局部侵袭。

眼内肿瘤的体征及症状取决于肿瘤的大小及部位。最常见的体征是瞳孔泛白（白瞳症），当肿瘤很大或已引起整个视网膜剥离可导致通过瞳孔可看到晶状体后肿块。若由于视网膜血管积血发生玻璃体积血，则瞳孔呈黑色反光。第二个最常见的体征是出现斜视，黄斑区肿瘤致中心视力丧失，可导致反射障碍及患眼漂移。

其他眼科学特征包括：①异色症（每个虹膜具不同颜色），这常是视网膜母细胞瘤的早期体征，是由于虹膜新生血管形成所致；②约17%的视网膜母细胞瘤患者出现发红的虹膜（虹膜表面血管新生），大于50%的晚期视网膜母细胞瘤患者亦出现此体征，需做眼内容摘除术，这些体征是由于肿瘤广泛坏死及肿瘤释放出的血管生成因子致虹膜新生血管形成。

发红的虹膜自发性出血亦可引起眼前房出血。若患儿无外伤史，而出现眼前房积血者，应疑及视网膜母细胞瘤的诊断，而前房角新生血管形成或粘连可致青光眼，大多数有这种表现的患儿需做球内容摘除术。由内生性肿瘤或弥漫性浸润的肿瘤所致的前房播种可产生假性前房积胀。通常眼内肿瘤不伴有疼痛，除非存在青光眼或炎症。

五、诊 断

最常引起患儿家长注意的是眼部异常，并为此而求医。近代的检查策略用检眼镜观察白瞳症，检眼镜可见突出到玻璃体的乳粉红色或雪样白色肿块，可提示视网膜母细胞瘤。然伴随的视网膜剥离玻璃体积血或不透光常使检查产生困难，故为完全评估视网膜情况，必须扩大瞳孔并在麻醉情况下检查患儿。诊断可根据眼底镜检查、放射影像学检查及超声表现。肿瘤较早期诊断可降低患儿转移性疾病的机会，并增加抢救患眼的机会，故建议首次儿童健康检查时，检查前应扩瞳。筛查的另一个好处是早期发现及治疗先天性及婴儿型白内障，至于是否需要做常规筛查尚有争议，因为视网膜母细胞瘤及先天性白内障为罕见疾病（先天性白内障发生率为1／2 000个活产婴儿）。

眼眶超声及CT是两种最常用来确诊视网膜母细胞瘤诊断及松果体异位病变的影像学检查。眼眶MRI对明确肿瘤是否扩散到视神经及眼眶外膜极为有用。

治疗前的评估必须按每个患者的特点个体化。对有小肿瘤的患者，眼眶超声波探查或CT扫描及在麻醉下仔细检查对做出诊断极为必要，当肿瘤出现视神经扩散或广泛脉络膜侵袭时，需做腰椎穿刺取脑脊液做细胞学检查并做脑CT或MRI检查，以排除脑转移。因视网膜母细胞瘤患者远处转移极罕见，故一般无需做骨髓检查及骨扫描，除非医生怀疑患者有全身性受累。

六、鉴别诊断

一系列良性疾病临床上可产生与视网膜母细胞瘤相同的表现（如假性视网膜母细胞瘤）。60%的假性视网膜母细胞瘤包括三种非肿瘤性疾病的鉴别诊断，即犬弓蛔虫性内眼炎、持久性增生性原发性玻璃体病（PHPV）及Coat病。所有这三种疾病均可存在视网膜剥离，并可有晶状体后纤维化，犬弓蛔虫性内眼炎是由犬弓蛔虫的幼虫所引起，主要见于儿童，诊断本病主要靠临床病史及血清学检查，因幼虫不会引起炎性反应，故通常无眼炎症的体征，而死亡的幼虫引起围绕幼虫周围形成嗜酸性脓肿，在感染部位可出现圆缩的玻璃体及神经胶质增生、纤维化，因这些幼虫极小，且已变性，故组织学确认极为困难。

与犬弓蛔虫疾病及PHPV相反，Coat病没有玻璃体的纤维化及血管生长。Coat病的特点为周边视网膜血管毛细血管扩张，这些异常的血管渗漏，产生渗出性视网膜剥离。犬弓蛔虫疾病及PHPV与内部增生性视网膜母细胞瘤相同，而Coat病则较似外生型视网膜母细胞瘤，辅助诊断影像学技术包括超声波、CT扫描及MRI对鉴别诊断这些疾病有很大帮助。

视网膜母细胞瘤是美国儿童期最常见的眼内肿瘤，在其他国家亦如此，然视网膜母细胞瘤是仅有的无需组织活检确认的人类肿瘤之一。大多数患者具有典型的视网膜母细胞瘤的临床表现及辅助的放射及超声表现，由于眼内肿瘤患者与肿瘤向眼外播散者间其生存率明显不同，故不赞成将肿瘤活检确诊。随着对视网膜母细胞瘤的生物学特点的了解日益增加及开发用细针抽吸活检应用，发现对某些患者有益，缺点是细针抽吸活检（FNAB）做起来较困难，FNAB由于可避免结膜下及巩膜／眼眶进入眼的途径，因而可防止肿瘤播散，故对患者来说是安全的。用30号针头通过周边角膜、前房周边虹膜、晶状体小带（避免穿刺晶状体）及玻璃体，深入到肿瘤内，当用FNAB后，未发现通过穿刺针致眼外肿瘤播散的报告，故对诊断不肯定及防止肿瘤细胞向眼外播散的措施采取后，对这些选择性病例可推荐做FNAB。

细胞学表现为胞质稀少，倾向于成团（玫瑰花环状）的小到中等大小的嗜碱性细胞，很易见到有丝分裂及坏死，有颅内转移的患儿在脑脊液标本细胞学检查中同样可见到这些细胞。在一组儿科眼内肿瘤做FNAB的报告中显示：总的FNAB正确率为95%，而细胞学检查的正确率为100%，提示FNAB为一可靠而正确的诊断工具，尤其对选择性儿科眼部疾病诊断不明的病例。

七、病 理 学

（一）大体特征

原发性视网膜母细胞瘤起自感觉视网膜，位于视网膜及玻璃体腔，通常呈灰白色，且软而脆，有亮白色的小斑点分布于整个肿瘤中，这些小斑点为钙化灶。视网膜母细胞瘤的大体特征取决于肿瘤的生长图像，它与临床表现及生物学行为的差异，特别是与眼内及眼外肿瘤播散类型有关。内部生长型的代表为肿瘤起自视网膜，长入玻璃体腔，这些肿瘤倾向于完全充盈玻璃体腔，产生漂浮样肿瘤球，称为玻璃体播散，若不治疗则可侵入眼前房到达房水的静脉通道及结合膜，随后肿瘤细胞穿入淋巴管，转移到区域淋巴结。外部生长型肿瘤从视网膜生长到视网膜下腔，常引起视网膜严重剥离后，这些肿瘤可通过Bruch膜侵入到脉络膜。但最常见者为内外生长性肿瘤的混合型。

弥漫性浸润的视网膜母细胞瘤是最少见的类型，因为没有明显的肿块，故诊断最为困难。视网膜母细胞瘤患儿出现临床表现的平均年龄为6岁。肿瘤细胞在整个视网膜生长，而单个细胞及玻璃体播散可侵入视网膜前部、睫状体，最终到前方。临床上，此型肿瘤相似于假性前方积脓的炎症，即模拟炎性细胞聚集，而玻璃体播散则与葡萄膜炎所见到的炎性细胞反应相同。由于此类型视网膜母细胞瘤类似于炎症过程，故常诊断延迟，直至房水或玻璃体做细胞学检查才被诊断。几乎所有报道的病例均为单侧性、散发性，且无家族史。虽然弥漫浸润性视网膜母细胞瘤诊断困难，但在采用眼球摘除术后预后良好，对任何年龄的具有内眼炎体征的儿童，均应疑及弥漫浸润性视网膜母细胞瘤。

与任何其他恶性肿瘤相比较，视网膜母细胞瘤常机制不明，肿瘤可完全自然消退，大多数这些病例可见中央视网膜动脉闭塞，但不知这是原发性变化还是由于肿瘤坏死的结果。严重炎性反应及肿瘤组织大量坏死，随后出现眼球软化（眼完全萎缩）。如果在急性坏死期，行眼球摘除术，大体发现见大片肿瘤坏死及结膜水肿，若在完全萎缩期做眼底检查可见小而皱缩的眼球、坏死钙化的肿瘤及结构破坏的视网膜。

（二）组织学特征

显微镜下可见一个或较多的肿瘤有大片的坏死区及多灶性钙化取代大部分视网膜。大部分肿瘤内含有小而浓染、核质比例高的细胞，肿瘤细胞有丝分裂活跃，常见凋亡，这些活的细胞以90～110μmol的伪玫瑰花状围绕血管。这些肿瘤细胞的活力取决于肿瘤内的血液供应，凝固性坏死区含有多灶性营养障碍性钙化，肿瘤细胞坏死从核中释放出DNA，这种释放出的DNA在血管的基底膜、晶状体、视网膜及脉络膜上形成赘积物。

一些视网膜母细胞瘤显示有大片的未分化或分化不良的肿瘤，而另一些视网膜母细胞瘤则有一定程度的分化（玫瑰花形成即是此表现）。Flexner-Wintersteiner玫瑰花是视网膜母细胞瘤的特征，但亦可见于松果体母细胞瘤及延髓上皮瘤。视网膜母细胞瘤起自可分化为光感受器的未分化的视网膜细胞。约6%的肿瘤可见良性光感受器分化为成团的胞质突出较短、胞质丰富，与光感受器相同的小圆细胞，成团的细胞相似于花束，故称为“fleurettes”，细胞团内无明显有丝分裂活动及坏死。

视网膜细胞瘤（retinocytoma）为视网膜母细胞瘤相对应的良性视网膜肿瘤。含有分化良好的胶质细胞及Fleurettes，这种良性肿瘤含有钙化区伴视网膜色素上皮增生。它们具有特殊的特征，使有经验的临床医生很易识别，Singh等报道了24种视网膜细胞瘤的眼底镜检查特征，包括88%肿瘤存在半透明的视网膜肿块，63%病例存在钙化，54%的肿瘤存在视网膜色素上皮改变，33%的肿瘤可见这三种变化复合在一起，54%的肿瘤可见到脉络膜视网膜萎缩区。虽然这些肿瘤大多数为良性，但仍应密切随访，因为少数肿瘤可恶性变为视网膜母细胞瘤，最终需眼球摘除。视网膜细胞瘤可自然或经治疗后完全消退，可见干尸化、钙化的肿瘤细胞及大片营养障碍性钙化区，伴随这个过程可见丰富的反应性视网膜色素上皮增生，睫状上皮及胶质细胞偶有骨化。

八、转移及复发

如不治疗，视网膜母细胞瘤通常充盈整个眼球，并完全破坏眼球内部结构。通过视神经侵袭是最常见播散途径，肿瘤沿神经纤维束到视交叉或通过软脑膜浸润到蛛网膜下腔，累及脑脊液、脑及脊髓。第二个主要播散通路是通过脉络膜大量受累经巩膜进入眼眶或通过巩膜直接扩展。若眼内肿瘤不处理，通常在6个月内向眼外扩展。

眼外扩展明显增加血流及淋巴播散的机会，视网膜母细胞瘤有4种转移播散的途径：①直接通过视神经浸润到脑或通过脉络膜到眼眶软组织及骨；②通过蛛网膜下隙弥散到对侧视神经或通过脑脊液弥散到脑及脊髓，这种情况可发生于视神经手术边缘查不到视网膜母细胞瘤细胞时；③转移可继发于眼眶及骨侵袭或淋巴侵袭，致血液播散，从而在肺、骨骼、脑及其他部位广泛转移；④经淋巴播散的肿瘤可向前播散到结合膜及眼睑或扩展到眼外组织。组织学上，转移灶细胞分化程度较眼内肿瘤为差，罕见玫瑰花及Fleurette形成。当分化极为良好的眼外肿瘤出现在眼眶外时，必须考虑与原发性原始神经外皮瘤鉴别。

三边的视网膜母细胞瘤及其他肿瘤：原发性松果体及鞍旁部位的视网膜母细胞瘤被称为三边视网膜母细胞瘤（Trilatenal Retinoblastoma），通常是单个肿瘤。大部分报道的病例为有视网膜母细胞瘤家族史者，可致死。这些肿瘤可在眼内肿瘤成功治疗后数年才出现，分化程度较原发肿瘤为好，可含有一系列的玫瑰花结Fleurettes（花束状）及个别细胞可见呈光感受器分化，三边视网膜母细胞瘤的临床表现与转移性视网膜母细胞瘤相反，后者都在初期治疗后头2年内发生为多灶性未分化的肿瘤。

九、分 期

有不同的分类用来指导预测对视力、眼球救治及生命的预后。以下介绍的Reese-Ells-worth分类（表12-1）虽在近代眼科诊断及治疗方法发展之前出现，但仍常用来评估预后，故常用来比较治疗结果。其他分类系统较多，但美国联合癌症委员会（American Jaint Committeeon Cancer）提议对于会自然退缩的肿瘤采用临床及病理分期分类。应用此标准对双侧性视网膜母细胞瘤者，应每只眼睛分别分类，对摘出的眼球必须做组织学检查确诊。视网膜受累程度按整个视网膜区的百分比来区分，而病理分期则根据临床及病理学检查资料。这种修正过的分期分类能较好的预测临床结果，为近代治疗方法所必需。

表12-1　对视网膜母细胞瘤非手术治疗用的Reese-Ellsworth分类

＊．此预后指抢救患眼的机会，而不是指全身的预后

十、预后因素

对单侧视网膜母细胞瘤患儿视力的预后影响，对未受累眼极好，3年后对侧眼发生肿瘤者极罕见。原发肿瘤伴玻璃体、视网膜下及视网膜播散者可误诊为多灶性原发肿瘤，存在多发性原发肿瘤或双眼出现肿瘤（双侧视网膜母细胞瘤）可诊为遗传性视网膜母细胞瘤。双侧视网膜母细胞瘤者，对视力的预后取决于肿瘤受累的程度及治疗的疗效，若肿瘤小，且远离视力最敏感的视网膜中央部，则在成功治疗后预后良好。

21世纪以来视网膜母细胞瘤的生存率已有了明显改善，1897年Wintersteiner报道生存率仅为13%，而现在许多中心报道5年生存率达90%，主要原因是由于在发生转移性疾病前查明视网膜母细胞瘤的能力有了明显提高且治疗方法有所改进。

转移性疾病者预后仍不佳，虽然组织病理学资料提供对危险的估计，但对视网膜母细胞瘤患儿可预测其发生转移的许多临床表现均帮助不大。最重要的预后指标是在手术切口处筛板层（lamina cribrosa）后的视神经是否存在肿瘤及巩膜外肿瘤是否扩展到眼眶。肿瘤在视神经的侵袭程度与预后密切相关，有视盘表浅性侵袭者死亡率达10%，而一直到筛板层存在肿瘤者死亡率达29%，肿瘤侵袭到筛板层后者死亡率可达42%，而手术切缘存在肿瘤者死亡率达80%。从而提示应强调在做眼球摘除术时应切除尽量长的视神经的重要性，特别研究发现，摘除眼的视神经残端长度小于5mm者预后不佳。

脉络膜为肿瘤大量侵袭者提供血流播散的可能性，MRI检查对评估脉络膜或视神经肿瘤受累的程度很有帮助。

分化不良的视网膜母细胞瘤，其侵袭性高、预后差，与转移危险性相关的其他因素，特别结合上述的主要因素是肿瘤侵袭到前房及伴玻璃体播散，虹膜发红及青光眼的大肿瘤。

十一、治疗选择

视网膜母细胞瘤的治疗是综合性的，其诊断和治疗需要儿科肿瘤专家、眼科专家及放射学家联合的小组共同工作，此外尚需要儿科心理学家、社会工作者及遗传咨询专家参与。治疗的最重要的目的是抢救病儿的生命，其次是挽救眼及视力。治疗应按每个患者的具体情况而定，近代对视网膜母细胞瘤的治疗方法包括眼球摘除术、外集束放疗、斑块放疗（plaque radiotherapy）、激光光凝冷冻治疗、温热治疗、化学温热治疗（Chemothermotherapy）、对可能转移性及眼眶扩展的肿瘤全身化疗。

（一）眼球摘除术

当肿瘤侵袭到视神经、脉络膜或眼眶及患眼视力无法保留时晚期视网膜母细胞瘤主要的方法，对有继发性青光眼、肿瘤平面播撒或前房侵袭者通常亦做眼球摘除术。眼球摘除包括取出肿瘤还未播散到眼眶的整个眼球，应避免眼球穿孔或挤压。由于肌肉附着部位的巩膜极薄，故当钩子沿巩膜平放时，眼直肌需小心处理，在视神经切断巩膜或肌肉附着部位牵引时应避免防止眼球穿通，小心用止血器轻轻牵引内直肌残端以抬高眼球，注意避免巩膜及角膜撕裂，从而可危及眼球的完整性，应避免钳住视神经，使视神经产生人为的挤压伤，致病理学家评估视网膜母细胞瘤侵袭视神经可能性时产生困难，最好应用轻度弯曲的眼球摘除剪，使视神经切端延长。眼眶内植入物由聚甲基丙烯酸酯球、珊瑚精羟磷灰石（Coralline hydroxyapatite）、羟磷灰白或聚二烯等所构成，这种可活动的植入物在手术时适当放置时，儿童及成年人能很好耐受。

（二）外集束放疗

视网膜母细胞瘤通常为放疗敏感的肿瘤，外集束全眼放疗用于治疗晚期视网膜母细胞瘤，特别对有弥散性玻璃体播散者。而近代所用的全眼及晶状体保护技术，可提高眼的保存率，眼救治率取决于在治疗时肿瘤的Reese-Ellsworth分期及对局限性复发局部治疗的方法。在外集束放疗后，视网膜母细胞瘤复发仍然是一个问题，通常发生于治疗后第1～4年，对正常对侧眼球不进行预防性放疗。

放疗对视网膜、视神经及晶状体有损害，此外，外集束放疗可能诱发放疗野内第二肿瘤。根据对双侧性视网膜母细胞瘤30年累积的第二肿瘤统计，发现接受放疗者第二肿瘤发生率为35%，而未接受放疗者仅6%。总的来说，在双侧视网膜母细胞瘤诊断后40年累计死于第二种原发肿瘤的可能性达26%，而外集束放疗可进一步增加这种第二肿瘤死亡的危险性，并发现年龄小于12个月者，在外集束放疗后发生第二肿瘤的可能性较年龄大于12个月者为高。

（三）斑块放疗

斑块放疗（plaque radiotherapy）是一种近距离放疗即将放射活性物放在视网膜母细胞瘤位置的巩膜部位，其目的为通过巩膜照射肿瘤，本方法主要用于肿瘤小于16mm、基底厚度8mm者，对肿瘤总的放疗剂量为4 000cGy，平均分2～4d给予可用作为原发性或复发肿瘤性治疗。70%病例这种斑块放疗作为复发性肿瘤治疗，用于救治以前治疗失败的眼球（包括以前用过外集束放疗或化疗）。91例复发性或残留性视网膜母细胞瘤接受了孤立性斑块放疗，发现近90%病例肿瘤控制，63%病例获得正性的视力影响，而放疗性视网膜病及视盘病变发生在放疗后约18个月出现临床表现，这些并发症在已接受过全身化疗的儿童更明显，放疗的总剂量降低到3 500cGy，并在化疗停用后至少1个月才斑块放疗，可减少放疗并发症。由于应用局灶性屏蔽的放射野，故未发现斑块放疗诱发的第二肿瘤。

（四）激光光凝疗法

利用氟或氙激光的光凝作用来治疗小且后位的视网膜母细胞瘤，通常选择肿瘤基部为4．5mm或更小，厚度为2．5mm左右，且无玻璃体播散者接受激光光凝疗法（laser photocoagulation），使肿瘤的血供凝结，通常在1个月内做2～3次光凝疗法就足以控制大多数肿瘤。对选择适当的视网膜母细胞瘤病例，可获得70%的肿瘤控制率，复发者可用斑块放疗。治疗的并发症包括暂时性浆液性视网膜剥离、视网膜血管闭塞、视网膜前纤维化等。

（五）冷冻治疗

冷冻治疗（cryotherapy）主要用于治疗在中纬线及周边的视网膜母细胞瘤，肿瘤直径≤3．5mm、厚度≤2．0mm者。1个月内做1～2次冷冻治疗肿瘤即可被破坏，但若伴有玻璃体播散，则治疗会失败，而对治疗失败病例，可用斑块放疗。冷冻治疗的并发症包括浆液性视网膜剥离、视网膜撕裂、局限性视网膜前纤维化及撕裂性视网膜剥离。

（六）温热疗法及化疗

温热疗法即应用超声波、微波或红外线对眼部加热，可全眼加热或仅集中于眼的一部分，其目的是使局部温度达到60～92℃，此温度正好是凝固阈值，因而使视网膜血管不受到光凝作用。加热和化疗相结合的疗法称为化学温热治疗（chemothermotherapy），加热与放疗相结合称为温热放疗。已发现在治疗全身性及眼部癌症中，加热与化疗或放疗有协同作用。

选用温热治疗或化学温热治疗取决于许多因素，包括肿瘤大小、部位，对侧眼睛的状态，视网膜下存在液体及播散，是否存在玻璃体播散及以前或目前正在做化疗。单温热治疗常用于小的视网膜母细胞瘤（即肿瘤≤3mm，且无玻璃体或视网膜下播散者），如肿瘤较大或已播散者，应化疗和温热治疗联合应用。

单用温热疗法，其目的是将肿瘤加热到45～60℃，使治疗部位留下灰白色瘢痕。通常小肿瘤约需300MW，10min，在1个月内可重复3次。在视网膜内由于较长时间的加热，可发生牵拉及血管闭塞的并发症，而应用化学温热疗法将肿瘤加热到42～45℃，5～20min。较单用温热疗法发生牵拉及视网膜血管并发症危险为少。

温热疗法的主要并发症是温热时对色素虹膜组织的作用而致局灶性虹膜萎缩，在某些情况下，晶状体发生局灶性轴旁混浊。化疗温热疗法特别适用于邻近视凹及视神经的小肿瘤，因放疗或激光光凝可能会引起较明显的视力丧失。总之，治疗方法的选择是一个耗时的工作，需要靠仔细地观察、记录、判断及治疗按微小的肿瘤变化效应来调整。

化疗在视网膜母细胞瘤的治疗中仅起到次要作用，主要用于疾病已播散到脉络膜、视神经或眼眶或远距离眼外部位。根据过去几年来的经验提示：在局限性眼内视网膜母细胞瘤应用化疗主要目的使肿瘤缩小到可应用各种局部性手术治疗方法，如激光光凝、冷冻疗法或温热治疗以控制残留肿瘤。化疗加联合应用局部手术治疗方法可避免外集束放疗的应用，从而明显减少第二肿瘤的危险性及对眼眶及面部骨骼生长发育的影响。

但眼内视网膜母细胞瘤化疗的指征还不够明确。根据对31例双侧性视网膜母细胞瘤患者应用长春新碱、VM26及卡铂与环磷酰胺联合治疗的结果示，对以前未治疗过的患者，其无复发率为89%。复发即是指肿瘤进展而需加用放疗或眼内容物摘除术，对这些病例的中位随访期为2．7年。另一篇报道20例31只眼睛54个肿瘤，应用长春新碱、卡铂及足叶乙苷联合化疗2个月以减少肿瘤大小，随后再做局部治疗，结果所有病例均无需做眼球摘除术，只有9只眼睛因肿瘤弥散性向玻璃体播散，而需加用外集束放疗。治疗前肿瘤基部为12mm，厚度为7mm，14只眼睛存在玻璃体播散，经2个月化疗后，54个肿瘤中25个已无残存有活动的肿瘤，肿瘤基部均缩小35%，肿瘤厚度几乎减少50%。76%病例视网膜下积液消散，然在14只有玻璃体播散的眼睛中，仅5%显示90%～100%钙化，表明对治疗玻璃体播散还需开发不同的治疗方法。

化疗主要应用于对可能有转移性疾病者，主要包括病理证明有广泛脉络膜受累及肿瘤已伸展到巩膜或肿瘤已扩展超过筛板层，但视神经切端尚未受累者。关于脉络膜侵袭的意义，尚有不同意见。现认为若存在明显的脉络膜侵袭但无视神经侵袭者，可考虑做预防性辅助化疗，若脉络膜广泛侵袭者并伴有筛板以上的视神经侵袭，则有指征做预防性辅助化疗。

对明显的脉络膜视神经、睫状体或虹膜受累者，可用不同的化疗方案，如环磷酰胺加多柔比星联合应用，此外有人推荐应用卡铂、长春新碱及足叶乙苷联合应用6～18个月。最近回顾性研究提示，对伴有上述高危特征的视网膜母细胞瘤患者，预防性化疗可减少转移的危险性。

（七）放疗及化疗联合应用

在3个不同研究报道中，对Reese-Ellsworth眼5组视网膜母细胞瘤患者，单用放疗，其眼的救治率分别为10%、29%及66%，而对双侧性视网膜母细胞瘤Reese-Ellsworth眼5组病例，Kingston等发现，除了外集束放疗外，再加用2个轮回的化疗可保存70%的眼球，中位随访期为60个月，说明对视网膜母细胞瘤5组病例，放化疗联合应用所致的眼球救治率优于单用放疗者。近期有报道称，单用6个疗程联合化疗（包括卡铂、长春新碱及足叶乙苷），Ⅳ组及Ⅴ组病例眼的救治率仅50%，但仍有视网膜肿瘤及播散灶复发的问题，约30%的眼可发生玻璃体或视网膜下腔播散灶复发，从而影响到视力及危及患者生命。

（八）全身性视网膜母细胞瘤的治疗

眼外视网膜母细胞瘤需放疗、化疗联合应用。巩膜受累，眼眶或骨受累，视神经切断以上受累，累及脑或其他部位的转移性疾病及Trilateral视网膜母细胞瘤均需强烈联合治疗，中枢神经系统受累通常预后不良。

有许多不同的药物均可用来治疗全身性视网膜母细胞瘤，常用的三药联合方案包括长春新碱、卡铂及足叶乙苷。根据临床效应，治疗期需6～18个月。

（九）眼眶内容物去除术

因大多数视网膜母细胞瘤患者发现疾病时无眼内侵袭，故在美国，罕见应用眶内容物去除术，这种手术应用于患儿已接受最大可接受量的放疗及化疗后发生眼眶复发者，及晚期病例。对这些患者，眶内容物去除术、化疗及外集束放疗联合应用，对维持患者生存极为重要，随着应用较先进的眶内容物去除术，如眼睑保存的眶内容物去除术（eye-lidi-sparing exenteration）使创口迅速康复。

（十）三边视网膜母细胞瘤（trilateral retinoblastoma）

所谓三边视网膜母细胞瘤指双侧视网膜母细胞瘤及在松果体或其他中线结构有成神经细胞肿瘤，这种肿瘤发生于年龄为4岁或小于4岁的儿童，MRI或CT对诊断本型肿瘤极为重要，在无症状病例，较长的生存期与较早期诊断密切相关。三边视网膜母细胞瘤是在诊断为双侧视网膜母细胞瘤后第一个5年内引起儿童死亡的主要原因，化疗可减少发生松果体母细胞瘤的危险性。

十二、将来的方向

（一）对眼内视网膜母细胞瘤患者使用结膜下化疗肿瘤减负法

为避免全身应用化疗的毒性，人们日益对局部应用这些药物以使眼内视网膜母细胞瘤的瘤体缩小。动物模型研究发现，卡铂可透过巩膜进入玻璃体腔，从而使眼内达到有效剂量，且毒性极小。局部结膜下注射卡铂已应用于人类，通常在注射后3～4周可见肿瘤缩小，但这种效应持续期不长，故需做进一步研究以确定局部应用化疗的疗效。

（二）化疗以预防及治疗转移

由于没有合适的动物模型，因而使开发革新性治疗视网膜母细胞瘤的方法受阻。目前已建立人的异种移植物移种到小鼠玻璃体腔或转基因的方法模拟人的小鼠模型，这些新的动物模型将有助于开发新的治疗方法。

（三）国际合作研究

由于视网膜母细胞瘤是种十分罕见的疾病，故很难进行关于诊断及治疗方面的临床研究。近年来，美国已组成视网膜母细胞瘤研究组，重点研究有关视网膜母细胞瘤的治疗问题。

（王耀平）

参考文献

［1］Richard L Hurwitz，Carol L Shields，Jerry A Shields，et al．in：Philipa A Pizzo，David G，Poplack．Principle and Practice of Pediatric Oncology，5th edition，Philadelphia：Lippincott Williams ＆Wilkins Publication．2006：865-883