松果体纯生殖细胞肿瘤能治愈么

【概述】

1．松果体的解剖　松果体（pineal　body）是位于第三脑室后端的一个重要神经内分泌器官，主要合成和分泌褪黑素（melatonin，MLT），其作用十分广泛，对人及脊椎动物的生殖系统、内分泌系统、生物节律、免疫系统、中枢神经系统和许多代谢过程等都有明显的调节作用。

人的松果体位于脑胼胝体后尾下方，居于中脑的左、右上丘构成的凹内，并有一柄与第三脑室后丘脑顶部相连，长约8mm，最大宽度约4mm，重0．1～0．18g，呈椭圆形，极似松果，因而得名。人类松果体在发育早期即出现，起源于神经外胚层。出生后松果体细胞停止增生，但体积继续增大，并增加神经胶质及间质等成分。7－10岁起，松果体开始退化并逐渐钙化，形成脑砂（或松果砂），在头颅X线检查时往往可见，据统计70%的人松果体在60岁前均已钙化。

松果体表面包以软膜，软膜结缔组织伴随血管伸入腺实质，将实质分为许多小叶，松果体实质主要由松果体细胞和神经胶质细胞构成，缺乏血脑屏障。松果体受颈上神经节发出的交感神经节后纤维的支配，颈上神经节的节后神经元释放去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）刺激松果体细胞上的肾上腺素β1受体，促进松果体主要激素——褪黑素的合成，并释放入脑脊液和循环血液。

2．松果体的生理　松果体的节律性活动可概括为3种。①近日节律：指MLT合成分泌呈24h周期性变化，影响松果体MLT近日节律的主要生理因素是光照的刺激。光照可通过特定途径抑制NE的释放，从而抑制MLT的分泌；受夜间暗光刺激信号MLT高峰值在夜晚。②月节律：女性血中MLT波动与月经周期同步，来潮时，MLT升高至排卵前5倍左右，前LH达高峰，MLT水平则降到最低，MLT下降对排卵可能起“允许”作用。③年度节律：生殖年度的特点是生殖力的高潮与垂体、静止交替出现，这一交替现象可能由于日照期长短通过松果体影响生殖系统而实现的。

在哺乳动物，褪黑素具有抑制生殖腺发育的效应，主要是通过抑制垂体促性腺激素而间接影响生殖腺的活动。近年研究报道，褪黑素的合成分泌不足，可能会引起睡眠紊乱、情感障碍、肿瘤发生等。

松果体疾病（pineal　body　diseases）主要由肿瘤引起，多表现为肿瘤压迫症状及性腺功能障碍或性早熟等内分泌表现。

【松果体区肿瘤】

1．命名　1923年，Krabbe最早将松果体生殖细胞瘤命名为松果体瘤（pineal　tumor），目前这种命名已被废弃。因为此类肿瘤并非均起源于松果体本身，起源于松果体的肿瘤可侵犯邻近结构，而邻近结构的肿瘤亦可侵犯或推移松果体，有时难以准确判断原发部位。因此，在临床上将发生于松果体部位的肿瘤统称为松果体区肿瘤（pineal　region　tumor）。组织学诊断确定后，再冠以组织学名称，例如松果体区星形细胞瘤。

2．松果体区解剖范围　关于松果体区解剖范围的界定，文献中有多种解释。Ringertz将其定义为上界为胼胝体压部和中间帆，下界为四叠体板，前界为第三脑室后缘、后界为小脑上蚓部；Olivecrona将起源于四叠体板甚至基底节后部的病变也包括在内；Koos将松果体区肿瘤和中脑肿瘤归为一类；而Stein在描述松果体区肿瘤时包括了第三脑室肿瘤。

3．流行病学　流行病学研究结果显示，松果体区肿瘤在颅内肿瘤中发病率较低，欧美为0．4%～1%，东亚可达2．7%～6．7%，但在儿童发病率较高，占儿童颅内肿瘤的3%～11%。尽管发病率低，其病理组织类型异常丰富的特点非常突出。

4．分类　根据肿瘤起源及神经系统WHO分类，松果体区肿瘤可分为4种主要类型：①生殖细胞肿瘤；②松果体细胞肿瘤；③神经胶质细胞瘤；④其他类型肿瘤。各种类型的肿瘤组织学分化可有很大不同，其范围可以从良性到极度恶性，有时在同一肿瘤内同时含有良性和恶性成分，或者有两种以上不同的细胞来源，如胶质细胞和松果体细胞兼有，此类肿瘤称为混合性肿瘤。

（1）生殖细胞肿瘤：包括纯生殖细胞瘤、畸胎瘤、绒毛膜癌、卵黄囊肿瘤、胚胎性癌、混合性生殖细胞肿瘤。

（2）松果体细胞肿瘤：包括松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤；神经胶质肿瘤包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤等。

（3）其他类型的肿瘤：包括邻近组织的肿瘤（脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、第三脑室后部与胼胝体肿瘤）和松果体区转移癌（如来自胃肠道的腺癌）。此外松果体区还可发生松果体退行性囊肿、蛛网膜囊肿、血管畸形（如Galen静脉瘤、海绵状血管瘤等）、炎症性病变等。

（4）异位松果体瘤：指位于松果体正常部位以外的松果体组织细胞肿瘤，肿瘤可异位于第三脑室附近、下丘脑、漏斗部等部位，而松果体本身正常。主要症状有尿崩症、视力障碍、下丘脑－腺垂体功能异常等。病理类型多属不典型畸胎瘤，恶性程度高，可经脑脊液播散至脑室壁、蛛网膜下隙、颅底等处。其诊断、治疗可参考松果体区肿瘤进行。

（5）松果体的其他病变：①松果体钙化是指随着年龄的增长，松果体出现的钙质沉着症，脑砂由钙、镁的碳酸盐和磷酸盐组成，其有机成分为吲哚化合物含量很高的蛋白多肽复合物。松果体钙化由幼儿期开始，其大小、数量随年龄增长而增加，至青春期可在颅骨X线片上表现为钙斑，成年后松果体钙的总含量恒定，不再随年龄增长而增加。一般认为松果体钙化出现过早（如＜6．5岁）或直径＞1cm者应视为异常。在肿瘤与钙化并存时，松果体钙化被吞灭或包绕提示肿瘤起源于松果体，如被推移则提示肿瘤起源于松果体之外或外向性生长，70%～80%的松果体区肿瘤尸检证实有钙化（肿瘤性钙化）。尽管以往认为松果体钙化并不影响其功能，但松果体钙化程度增加或提前可能提示褪黑素生成减少，从而导致24h睡眠－觉醒周期紊乱，使患者在白天感到倦怠。这一观点有待进一步研究证实。②松果体发育不全临床上少见，多伴有性早熟与垂体损害。Maurizi等认为继发于宫内营养不良的松果体发育不良可能是导致婴儿猝死综合征、成年后冠心病和缺血性脑卒中的病因。由于患者缺乏褪黑素的抗氧化活性，动脉粥样硬化的风险增加。③松果体囊肿，由松果体隐窝衍变而来。

【临床表现】松果体区肿瘤的临床表现与肿瘤生长速度、大小及生长方向有关。

1．脑积水与颅内压增高　瘤体增大压迫中脑导水管，使第三脑室及四叠体变形，造成脑积水、颅内压升高，表现为恶心、呕吐、头痛、视盘水肿、视力减退和视野缩小、记忆力减退等。

2．眼部病症　表现为眼球向上运动的麻痹，是由于皮质顶盖束中止于上丘脑，前内侧部受压，则出现两眼不能上视、动眼神经小神经元核等受损，瞳孔对光反应迟钝或消失。

3．尿崩症　由于下丘脑视上核受损，尿崩症、视力损害和腺垂体功能减退是第三脑室底部生殖细胞瘤的“三联征”表现。某些松果体生殖细胞瘤可以中枢性尿崩症的形式起病。

4．性早熟和青春期延迟　由于松果体瘤破坏了正常松果体从而使松果体对促性腺激素的抑制解除，可引起性早熟，伴有性早熟的肿瘤并非松果体主细胞形成的肿瘤，而以畸胎瘤居多，松果体主细胞瘤则引起青春期发育延迟。

5．下丘脑垂体功能异常症状　当肿瘤侵犯第三脑室底部时，除尿崩症外，还可出现腺垂体功能减退症状，当肿瘤累及下丘脑时可出现嗜睡、多食、肥胖或厌食、消瘦等症状，也可出现烦渴、多饮或少饮，导致高钠血症。

6．马尾和神经根痛　颅内生殖细胞瘤10%可转移至脊髓，脊髓及马尾神经疼痛表明肿瘤已转移至脊髓、蛛网膜下隙。

7．共济失调　脑积水或肿瘤挤压小脑可产生步态不稳。

【辅助检查】

1．相关肿瘤标记物　松果体区生殖细胞瘤的患者血清和脑脊液人β－促绒膜性腺激素（HCG－β）、甲胎蛋白（AFP）水平增高。标记物的检查不仅有助于诊断，而且还可监测对治疗的反应，也可在MRI检查之前发现肿瘤复发。HCG－β增高的松果体区肿瘤，容易复发，预后较差。如果发现生殖细胞瘤标记物升高，为获取组织学诊断的活检手术可能不再需要，可直接进行放疗、化疗或者单纯化疗。

2．脑脊液脱落细胞学检查　对诊断生殖细胞瘤、松果体母细胞瘤最有价值，因这两种肿瘤细胞易脱落，并出现脑脊液内种植，如脑脊液脱落细胞学检查发现病理细胞，即可明确诊断。脑脊液内种植可刺激脑室脉络丛分泌过多脑脊液，导致交通性脑积水，故肿瘤很小即可合并显著脑积水。

3．CT引导立体定向活检　可于病灶局部获取组织，明确病理诊断，对颅内肿瘤的组织学诊断、制订合适的治疗方案很有必要。

4．羟基吲哚－氧－甲基转移酶　是褪黑素生物合成最后步骤的关键酶，其水平升高有助于诊断松果体细胞实质瘤。

5．影像学检查　根据临床表现选择CT或MRI检查。CT是松果体区肿瘤的首选检查，可做增强及冠状面扫描；增强MRI检查对诊断松果体区肿瘤最有价值，可明确肿瘤的大小、血供情况和质地，同时可了解肿瘤与周围解剖结构和第三脑室的关系，明确脑积水的程度。如果肿瘤不规则生长，提示具有侵袭性。虽然高分辨MRI有了长足的进展，但松果体区肿瘤类型繁多，单依赖影像学预测肿瘤的组织学类型是不可靠的。

【诊断】松果体区肿瘤的诊断必须以病理组织学分类为依据，因为各型肿瘤的治疗方案和预后差别很大，而最大的困难还是很难获得组织学标本，因而强调立体定向松果体区病变活检的重要性。一般在临床上可按图1－1程序进行诊断和鉴别诊断。

图1－1　松果体区肿瘤的诊断程序

【治疗】松果体区肿瘤的治疗方法主要有手术（包括分流造口术）、放疗、化疗，具体治疗视肿瘤的组织学类型、部位、有无转移或转移的程度，是否合并脑积水而定，但目前对于该区肿瘤尚缺乏规范化的治疗方案，大多数学者主张对于松果体区肿瘤合并梗阻性脑积水，首选放射治疗（伽马刀，X－刀以及普通放射治疗）＋脑室腹腔分流，认为80%的松果体区肿瘤对射线敏感，可避免开颅手术所带来的巨大风险。部分学者则主张积极开展松果体区肿瘤手术切除，认为随着显微手术技术的进步，松果体区手术相关的死亡率和致残率已有显著降低，且36%～50%的松果体区肿瘤属良性，手术切除可获得良好的全切率，同时其对明确肿瘤性质、制订后期治疗方案具有指导作用。

1．手术处理　近90%松果体区肿瘤患者表现有脑积水和颅内压增高症状，对并发脑积水的传统治疗方法多为脑室－腹腔分流术，死亡率低，手术成功率高。通常可显著改善症状，经1周左右脑室逐渐缩小，再行肿瘤切除手术。在分流之前，应顺便获取脑脊液标本，行细胞学和肿瘤标记物的检查。第三脑室造口术也是处理因松果体区肿瘤导致脑积水的常用方法，常在立体定向引导下操作。与分流术相比，第三脑室造口的优点在于避免了感染、分流失败或肿瘤播散转移等并发症。

松果体区肿瘤术后最常见的并发症是眼外展功能障碍、共济失调和精神改变，上述大多数并发症常是暂时的，短期内即可恢复或消失。增加术后并发症发生的因素包括术前放射治疗、恶性或侵袭性肿瘤、术前病情进展迅速等。术前放射治疗由于会引起肿瘤周围结构纤维化和粘连、血管损害，降低脑组织对手术的耐受性，使手术风险增加。肿瘤次全切后瘤床出血是最严重的并发症，多数情况下，出血可在数天内延迟发生，常见于富血管肿瘤，如松果体细胞瘤。

2．放射治疗　生殖细胞瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、星形细胞瘤对放射治疗较敏感，放射治疗包括立体定向放射治疗（伽马刀和X－刀）与普通放射治疗。前者集中靶点照射，较小影响周围正常脑组织，但不能解决生殖细胞瘤的种植转移问题；后者可以预防肿瘤的种植转移，但全身反应较重。可将普通放射治疗应用于对放射线敏感且具有播散性的肿瘤，而将立体定向放射治疗应用于不具播散性的肿瘤。有关脊髓放射治疗仍有争议，大多临床医师赞成不做脊髓放射治疗，除非有脊髓转移证据。

放射治疗潜在的并发症包括下丘脑和内分泌功能障碍、脑坏死、肿瘤新生以及认知障碍，尤其多见于3岁以下儿童。

3．化学治疗　松果体母细胞瘤、畸胎瘤和生殖细胞瘤对化学治疗敏感，畸胎瘤对放射治疗不敏感而化学治疗却可获得较好的疗效。如CEB方案为卡铂（carboplatin）、依托泊苷（etoposide）、平阳霉素（bleomycin），用于治疗畸胎瘤与生殖细胞瘤；依托泊苷（etoposide）和顺铂（cisplatin）治疗放射治疗后的畸胎瘤；长春新碱（vincristine）、卡铂（carboplatin）、依托泊苷（etoposide）与环磷酰胺（cycloposphamide）治疗放射治疗前的松果体母细胞瘤；ECOMB方案治疗畸胎瘤等。化学治疗只是治疗方案的一部分，患者常需另外接受手术或放射治疗。少数生殖细胞瘤患者在接受高剂量化学治疗后再予以骨髓移植（HDC／BMT），可显著延长患者的寿命。

【随访】恶性肿瘤患者术后应注意观察脊髓转移，最准确的方法是全脊髓的平扫或同时增强MRI检查，检查应当在术后2周进行，因为术后变化在早期MRI可出现椎管内增强区，易产生假阳性结果。当MRI扫描结果不肯定时，最好在1～2周后重复扫描，不应盲目推荐不必要的治疗。CT脊髓造影对诊断有一定帮助，但不如MRI敏感。全部恶性肿瘤患者，包括松果体瘤、恶性生殖细胞瘤和室管膜瘤，都应行术后的脊髓检查。有些松果体区肿瘤在诊断治疗后5年可以复发，有必要长期随访，尤其是生殖细胞瘤和生殖母细胞瘤。根据肿瘤组织学类型、手术切除程度和其他临床因素，定期进行MRI检查。向患者推荐的MRI随访时间应该是，恶性肿瘤在术后3～6个月，良性肿瘤在术后6～12个月。对于生殖细胞肿瘤，包括术前细胞标记物未增高者，都要定期进行细胞标记物检测，以早期发现肿瘤复发。随访研究还包括治疗引起的长期不良反应，例如认知和内分泌方面的问题等。

【预后】松果体区肿瘤患者的预后因其组织学类型、病情的严重程度及治疗情况不同而异，生殖细胞瘤患者预后较好（有报道5年存活率为83%），而松果体母细胞瘤和混合性胚细胞瘤患者的预后较差。Jouvet等根据松果体实质瘤的组织学特征将其预后分为4级：松果体细胞瘤为Ⅰ级；光学显微镜下发生有丝分裂的细胞少于6个且神经丝免疫标记为阳性的松果体实质瘤为Ⅱ级，光镜下发生有丝分裂的细胞≥6个，或神经丝免疫标记为阴性的松果体实质瘤为Ⅲ级；松果体母细胞瘤预后最差，为Ⅳ级。

（余霄龙）