肿瘤组织的节律性变化

对多种啮齿类动物肿瘤模型的研究发现，无论是自发肿瘤抑或是移植瘤，无论是实体瘤抑或是腹水瘤，肿瘤细胞的生长均具有节律性变化，有的表现为近日节律，有的表现为超日节律。进一步研究发现，缓慢生长和分化良好的肿瘤一般仍维持近似24h的昼夜节律，但振幅和时相有所改变；而处于快速增殖或病情进展迅速的肿瘤则表现为以12h甚至8h为周期的超日节律。

（一）细胞水平的节律性变化

以DNA合成及细胞分裂指数（mitotic index，MI）作为指标，Focan等总结了部分啮齿类动物肿瘤细胞生长的节律变化。①肉瘤：大鼠自发性肉瘤表现为超日节律，DNA合成高峰相位位于4～7HALO（hours after light onset，光照后时间）及19HALO，分裂指数高峰位于1HALO及16HALO；而甲基胆蒽诱导的T9（生长缓慢、分化较好）或T10（生长迅速、分化较差）细胞株的C57/B16小鼠肉瘤均表现为近日节律，DNA合成峰值相位均位于18HALO，分裂指数高峰位于6HALO。②肝细胞瘤：大鼠肝细胞瘤DNA合成为近日节律，峰值相位为0HALO，而C3H/S系小鼠因荷瘤细胞株不同，其DNA合成节律表现不同。荷SSIK（生长缓慢）细胞株表现为近日节律，峰值相位为22HALO，而荷SSIH（生长迅速）细胞株的肝细胞瘤其DNA合成表现为超日节律。③Albino品系小鼠黑色素瘤DNA合成为近日节律，峰相位为11HALO。④而C57/B16小鼠Lewis肺癌表现为超日节律，峰相位分别为－2.8HALO及17HALO。⑤C3H/A小鼠胃癌细胞有丝分裂呈近日节律，其分裂指数峰相位为4～7HALO。⑥自发性C3H/A小鼠乳腺癌细胞分裂为近日节律，分裂指数峰相位为2HALO等。⑦荷人鼻咽癌裸鼠肿瘤细胞的DNA合成高峰相位在11.5HALO，而裸鼠骨髓细胞DNA合成的峰值在21.5HALO，两者之间有明显的时间差异。

通过上述资料可以发现，不同组织器官的肿瘤细胞、同一肿瘤细胞不同细胞株之间、不同动物品系之间，自发性肿瘤抑或诱导性肿瘤，其肿瘤细胞生长的节律各不相同。

对人类肿瘤细胞生长节律的研究，实验条件不易控制、样本的连续采集不易达到，一般此类研究较为困难。在20世纪五六十年代，就有关于人乳腺癌及头颈部鳞状细胞癌或基底细胞癌有丝分裂指数的昼夜节律变化的报道。前者表现为近日节律，峰值相位在15:00（时钟时间，下同）左右，谷值相位在03:00左右；而后者表现为超日节律。在对几种人类肿瘤细胞进行24h有丝分裂节律的检测后发现肿瘤细胞的节律与来源有关，大都表现为超日节律，一般具有两个分裂高峰时相，振幅较高的高峰时相位于午夜，而振幅较小的高峰时相位于正午左右。

Klevecz等对30例卵巢癌患者的肿瘤细胞及正常间皮细胞进行细胞增殖节律的研究，发现无论是二倍体还是非整倍体肿瘤细胞，其DNA合成的近日节律峰值相位位于12:00—16:00，而正常的间皮细胞峰值相位位于00:00左右，两者在时间上几乎相差12h。对24例非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者淋巴结细胞DNA合成节律的研究表明，其细胞DNA合成的峰值相位接近于午夜。研究还发现DNA合成的近日节律与肿瘤的分期有关。在肿瘤早期，表现为近日节律，而在肿瘤晚期，如淋巴瘤Ⅳ期，近日节律则渐趋消失。表7-1总结了部分人类肿瘤的节律变化及与正常组织的关系。

表7-1　人类肿瘤的节律变化

（二）组织水平的节律性变化

肿瘤组织不仅在细胞水平存在节律性变化，在组织水平同样存在节律性变化。在不同时间点（3HALO，7HALO，10HALO，13HALO，17HALO，20HALO，23HALO）对荷人GW-39及LS174T结肠癌细胞株的裸鼠进行肿瘤血容量、血管通透性、局部血流量的观测中发现，肿瘤血容量、血管通透性的节律峰值相位与正常组织相同，局部血流量则具有明显肿瘤特异性。肿瘤组织局部血流量在两种细胞株荷瘤动物模型上具有相同节律，峰值为（2.79±0.57）μl/（g·min），相位位于17HALO；而裸鼠正常组织如肝脏、肾脏及肺血管局部血流量的峰值相位位于10～13HALO，两者具有明显差异。肿瘤局部血流量24h内在不同时间存在差异，这势必造成肿瘤组织在药物摄取量上的差异，这些基础研究均提供了药物的时辰治疗的实验依据。