内源性镇痛递质的时间节律

人及动物对疼痛感受的昼夜差异与内源性镇痛递质分泌的昼夜节律有关。人及动物体内镇痛递质的产生也呈时间节律性变化。内源性镇痛递质主要包括内啡肽、脑啡肽等内阿片肽和褪黑激素。

人们已证实机体在伤害刺激下释放的内啡肽存在昼夜节律性变化。新生儿（32或33周）及成人志愿者（32.5岁±1.7岁）血浆β-内啡肽平均浓度的变化也呈时间依赖性，早晨的浓度显著性地高于下午的浓度。体内内啡肽分泌的高峰期即是疼痛敏感的低谷期。与非妊娠妇女相比，妊娠妇女血浆β-内啡肽平均浓度在妊娠期的第一、第二个3个月显著降低，在妊娠期的第三个3个月增加了2倍；妊娠38～41周的妇女（分娩前）的血浆β-内啡肽浓度表现出昼夜节律模式，峰浓度在08:00，谷浓度在24:00，这种时间依赖性变异在分娩后第4天没有出现。

鼠类是夜行性动物，活动规律与人类相反，小鼠的血浆β-内啡肽反应表现出明显的昼夜节律性，峰值在00:00，谷值在12:00。在大鼠脑部的垂体腺、脑桥、髓质及小脑，β-内啡肽的浓度表现出时间依赖性变化，峰浓度总是发生在动物的活动期，即20:00—24:00。

大鼠脑部甲硫氨酸脑啡肽的基础水平的峰值在暗后期（05:00），谷值在明期（11:00和17:00），与β-内啡肽的水平昼夜节律性相似；然而，脑部亮氨酸脑啡肽的基础水平在11:00最高，而在17:00较低，与甲硫氨酸脑啡肽的基础水平的峰值不同。在小鼠的整个脑中，甲硫氨酸脑啡肽的水平休息期末期（15:30）是休息期早期（07:30）的2倍，值分别为（2 173.3±119.7）pmol/g和（1 099.6±120.8）pmol/g，垂体摘除术没有改变脑内甲硫氨酸脑啡肽水平的时间依赖性变化。

在暗期（动物活动期）鼠类μ-阿片受体的mRNA水平高于明期（动物休息期）。雄性大鼠弓状核的μ-阿片受体的mRNA水平在06:00和12:00非常低，而在20:00显著性地增加。在野生型小鼠的脑干中，暗期（01:00）的μ-阿片受体的mRNA水平较高，而促肾上腺皮质激素释放激素基因缺陷小鼠未出现这种时间节律。在鼠类暗期（活动期）μ-阿片受体的mRNA水平较高，表明在活动期内源性的抗痛系统的作用强，机体的痛阈较高、对疼痛的敏感性低，与内源性阿片肽的昼夜节律性相一致。

大鼠脑内阿片肽的昼夜节律性是受褪黑激素控制的，褪黑激素缺乏引起组织脑啡肽的含量在01:00显著降低，功能性松果体切除的大鼠暴露在4h或6h的黑暗期显著增加甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽的组织含量，外源性给予褪黑激素引起下丘脑和海马的甲硫氨酸脑啡肽显著性地、剂量依赖性地增加，褪黑激素受体拮抗药Luzindole不能阻止褪黑激素引起的组织脑啡肽含量的增加。人类外周血单核细胞中β-内啡肽在13:00达峰值，在01:00浓度最低，而血浆褪黑激素的变化与β-内啡肽相反，01:00达峰值；人类外周血单核细胞中β-内啡肽的昼夜节律与血浆中该物质的昼夜节律之间有大约6h的移位。口服给予褪黑激素可引起血浆β-内啡肽的分泌增加，其峰浓度比褪黑激素的峰浓度要迟1h，这进一步说明血浆β-内啡肽水平受褪黑激素分泌的调控。

包括人类在内的大多数种属，循环系统的褪黑激素水平都呈现出昼夜节律性变化，血浆褪黑激素的浓度表现为夜高昼低的现象，且其在夜晚显示出最强的止痛效应。健康志愿者褪黑激素的参考限（reference limit）平均值在03:00（几乎全黑期）最高，在08:00最低，表现出夜高昼低的现象。松果体切除手术后，褪黑激素的镇痛效应的时间节律即消失，μ-阿片受体拮抗药阻断了伤害感受性的昼夜节律，提示褪黑激素可能是阿片受体激动药和拮抗药的混合体。