生理功能的时间节律

（一）体温的时间节律

1．动物体温的昼夜节律　动物体温存在明显的昼夜节律，但振幅、相位和昼夜变动模式等，因动物种属不同而异。夜行性动物与昼行性动物体温节律的峰值相位不同，昼行性动物的峰值多出现于白天，夜行性动物的峰值则多出现于夜间。即使同为昼行性动物，如树鼩与家鸽，或夜行性动物（如大鼠和小鼠），其体温节律的峰值相位也有差异。

2．人体的体温节律　人体的体温变化具有明显的近日节律，并且可作为机体的标志节律，对研究机体的其他生物节律及各种生命活动都有重要意义。在时辰医学的研究内容中，常以体温的近日节律作为机体功能状态、疾病征兆、治疗效果等的时辰生物学指标；反之，许多生理和病理过程也影响体温及其节律。与其他生理节律相比，体温近日节律的周期和相位相对稳定。在漫长的人类进化过程中，人们总是“日出而作，日没而息”，这种人体功能活动与环境昼夜节律完全同步的状态最终在人体形成了与昼夜节律一致的24h节律周期。人类体温节律的基本相位特征是白天体温较高、夜间体温较低，其昼夜变动的幅度为0.7～1.0℃，谷值位于04:00前后，08:00后经过迅速上升阶段和缓慢上升阶段，于16:00前后达峰值，继而转为下降，入夜后下降速度加快，至04:00前后到达谷值，形成人体体温昼夜节律的基本模式。对于不同个体，体温昼夜变动的样式并非完全相同，其差异主要表现在峰、谷值相位和振幅上。根据体温节律的相位特点，将体温的昼夜节律分为两种类型，即晨型节律和夜型节律。前者为入夜后体温下降快，00:00即降到最低值，后半夜体温开始上升，至09:00便可达到峰值；后者00:00前体温下降缓慢，到后半夜才降至谷值，早晨虽处于上升阶段，但体温仍较低，体温峰值在黄昏前后才出现。体温节律为晨型者，习惯于早睡早起；体温节律为夜型者，则习惯于晚睡晚起。由于体温节律类型不同，导致人体其他功能活动的节奏也不同。比如晨型节律者上午精力充沛，但不太适应夜间工作；而夜型节律者下午的工作效率较高，较为适应夜间工作。在环境因素无昼夜变化的恒定条件下，人体体温也表现出较稳定的近似昼夜节律。

3．体温昼夜节律与睡眠清醒节律的关系　通过改变生存环境，如完全明期或完全暗期，发现受试者的睡眠节律与体温节律存在明显的差异，可能与体温节律和睡眠清醒节律各自以不同的周期作自激振荡而彼此间发生失同步有关。但在正常生活状态下，这两种节律之间存在着稳定的相位关系，即体温最高值总是出现在白天觉醒期、最低值总是出现在夜间睡眠期，提示尽管这两种节律可能由不同的振荡器分别控制，但它们之间存在密切的联系。体温节律会影响睡眠清醒节律，睡眠清醒节律也对体温节律有影响。比如，让受试者在正常的夜间睡眠时，体温曲线呈现出昼高夜低的正常节律；如将睡眠分为白天和夜间两段进行，虽然体温节律的基本特征仍然是昼高夜低，但白天睡眠期体温下降；如睡眠时间不固定，如同失去环境同步因子一样，体温节律作自激振荡，其峰值相位逐日后移。这些实验结果提示睡眠清醒节律的改变对体温昼夜节律有影响。

4．体温昼夜节律的外周机制　体温的高低是机体产热和散热过程决定的。实验显示，体温昼夜变动的基本节律主要由散热速率的昼夜节律性变动引起的。皮肤血流量及机体的热传导率是影响散热速率的主要内在因素。前额皮肤血流量的昼夜变化与体温节律的相位完全相同，而四肢血流量的节律相位则与体温节律相反——午后至前半夜，四肢皮肤血流量增加，使体表散热速率提高，促使体温下降；而后半夜至午前，四肢皮肤血流量逐渐减少，使散热过程减慢，有利于体温的升高。即四肢皮肤血流量的变化维持了体温的正常节律。同样，在环境温度较高时，四肢热传导率的节律与体温的昼夜节律相反，即体温节律处于温度下降阶段时，四肢热传导率增加，有利于体温的下降；当体温节律处于温度升高阶段时，四肢热传导率低，有利于体温上升；此时躯干和四肢的热传导率节律相位相反；在环境温度低时，躯干的热传导率昼夜节律的相位与四肢相同。在两种温度条件下，四肢的热传导率始终与体温的变动方向相反，提示，在体温下降阶段，躯干热传导率较高，有助于机体降温过程的顺利进行；而在体温上升阶段，躯干热传导率较低，使机体得以顺利升温；在环境温度较低时，躯干的热传导率昼夜节律的相位变化与四肢相同，强化了对体温的调节作用。由此可见，机体热传导率的昼夜节律性变动，是保证体温节律正常的生理机制之一。

5．体温昼夜节律的中枢机制　20世纪60年代后，研究发现下丘脑的视前区和前部存在对温热刺激敏感的热敏神经元。温热刺激该部位时引起散热反应，以冷刺激时结果相反。根据这些研究结果，Stolwijk在1966年提出了反馈控制系统数学模型。该模型的控制变量是人体各部位的温度，每个部位都设定了一个恒定的调定点，当该部位的实际温度与调定点存在差别时，即产生一个反馈信号激活效应器完成相应的调节活动。从生理学角度看，Stolwilk模型的调定点是固定不变的，这可能与实际情况不符。1968年，Hemmel根据可变调定点学说，提出了用下丘脑温度作为单一被控温度的负反馈控制系统数学模型，提出不同的效应器有不同的调定点（参考温度），并且这些调定点随皮肤和体内温度感受器产生的温度信号而变化。1977年，Werner提出系统被控变量可能是下丘脑中央控制点的温度，也可能是由身体各处温度通过加权计算获得的一个积分变量的观点。

根据这些学说和研究结果，目前普遍认为，体温控制是由感受器、中枢处理系统和效应器共同完成的。感受器将感受到的体温变化传送到中枢神经系统，中枢神经系统将感受到的温度信号进行综合处理后将指令发送到人体的各效应器；效应器则根据不同的控制指令产生相应的活动。这些活动包括血管运动、汗腺活动、肌肉运动等。由此控制产热和散热的动态平衡，使体温达到相对稳定值。

在体温的中枢处理系统，即下丘脑前部及视前区的体温调节中枢存在两种温度感受性神经元W和C。W神经元的活动随温度升高而加强，称为热敏神经元；C神经元的活动则随温度降低而加强，称为冷敏神经元。这两种神经元活动特性线的交汇点即为体温调定点。由于这两种神经元的兴奋性具有昼夜节律，W神经元的兴奋性白天较低而夜间较高；C神经元的兴奋性则是白天较高而夜间较低，最终形成人体体温在04:00—06:00最低，在13:00—18:00最高。

（二）睡眠的时间节律

地球上所有动物的活动均可分为昼夜明显不同的两个时相，即活动相和静息相，尽管不同种属具有各自不同的活动模式（activity pattern），但这些活动模式均与环境昼夜变化相适应。在鱼类以上的动物及人类，昼夜活动模式中的静息相逐渐进化发展为一种特殊的行为状态，即睡眠，行为的昼夜节律因此就演化成为睡眠状态与觉醒状态相互交替的节律，即睡眠清醒的近日节律。此节律与环境昼夜节律同步时，称为睡眠清醒昼夜节律，或睡眠清醒周期（sleep-wake cycle）。睡眠清醒昼夜节律对生物体具有非常重要的意义：机体可将活动集中于最有利觅食、寻偶、避敌的时间内；而将难以觅食、寻偶且容易遭受敌害的时间休息，而睡眠是最有效地减少能量消耗、减少被天敌发现及体力恢复的休息方式。

1．快波睡眠和慢波睡眠　在睡眠清醒节律中，睡眠期至少可分为两种明显不同的过程，即慢波睡眠（slow wave sleep，SWS；又称非快速动眼相睡眠，non rapid eye movement sleep，NREM sleep）和快波睡眠（fast wave sleep，FWS；又称快速眼动睡眠，rapid eye movement sleep，REM sleep）。在睡眠期间两种睡眠过程节律性地相互交替出现。慢波睡眠和快波睡眠交替进行是睡眠本身的一种节律，称为SWS-REM睡眠节律，即睡眠节律。两种睡眠的比例和相互转换的周期因动物的种属而各不相同。一般说来，动物等级越高，SWS-REM的转换周期越长；在个体发育过程中，发育越成熟，SWS-REM的转换周期也越长。例如，人的睡眠节律周期为90～120min，猴的睡眠节律周期为30～60min，猫的睡眠节律周期为10～20min，大鼠仅5～10min。人的快波睡眠在整个睡眠期中所占的比例，随年龄增长而逐渐减少，婴幼儿约占50%，成年人约为20%，老年人只有15%。人从觉醒状态转入睡眠状态后，首先进入慢波睡眠，慢波睡眠由浅入深，持续约90min后，即转入快波睡眠，快波睡眠持续10～30min后，又转为慢波睡眠。在整个睡眠期间，快波睡眠和慢波睡眠将如此反复交替4～6次。

除上述规律外，快波睡眠也体现其本身的近日节律。在睡眠初期，即前半夜，快波睡眠出现次数较少，每次持续时间也较短，入睡后第一次快波睡眠仅持续约10min。随后，快波睡眠的出现率逐渐增多，每次持续的时间也逐渐延长，至清晨觉醒前的最后一次快波睡眠可长达1h左右。对一昼夜各时间段的睡眠进行观察发现，快波睡眠的出现率在清晨最多，以后逐渐减少，到傍晚和前半夜最少，随后又逐渐增多。快波睡眠出现率的这种变动规律，称为快波睡眠的近似昼夜节律。快波睡眠在整个睡眠期中的比例和时间分布正常与否，是影响睡眠质量的一个重要因素。

2．人类睡眠清醒昼夜节律的主观适应性　人类睡眠清醒节律与机体其他生物节律有明显的不同，在有充分的动机和适宜的刺激条件下，人类可主观的改变睡眠和觉醒的时间。如轮班制工作、跨时区飞行、宇航等就会出现这种变化。在这种情况下，为适应工作需要或因环境节律改变，人们可主动调整自己的睡眠清醒节律的相位。虽然在节律相位调整的初期，睡眠质量并不理想，但这种主观适应性使睡眠清醒节律能较快地适应环境节律相位的变化及主、客观的实际需求。对于体温、内分泌、心血管运动等其他生理节律，人类则无法通过主观意识加以调整。

3．人类睡眠清醒昼夜节律的相对不稳定性　睡眠清醒节律的稳定性不如体温及内分泌等节律，易受环境、药物、情绪等主、客观因素的影响，甚至在某些情况下其周期也会发生较大程度的改变。例如，在缺乏任何时间信息的隔离实验室中，最初几天受试者睡眠清醒节律和体温节律都呈现出25h左右的周期；随隔离时间的延长，睡眠清醒节律的周期会发生明显的改变，或明显延长，或明显缩短；而体温节律的周期则始终保持为25h左右。此时睡眠清醒节律与体温节律的周期出现了失同步。睡眠清醒节律与体温等其他生理节律在稳定性上的差异，提示它们可能分别由稳定性强弱不同的两种振荡器控制。当然，在昼夜正常交替的生活环境中，睡眠清醒节律的24h周期仍是很稳定的。

4．睡眠清醒节律对机体其他节律的影响　在昼夜交替环境中正常生活时，机体的各种生理节律依自己特定的相位特征运行，他们在一天中的特定时间出现峰值和谷值，但这些生理节律之间仍保持着彼此固定的相位关系，同步运行。各功能间正常相位关系的保持，有赖于它们的相互作用和影响。

睡眠清醒节律对其他生理节律的影响表现在对其他节律的导引作用，即睡眠清醒节律可成为其他节律的内同步因子（internal synchronizer）或授时因子。比如生长激素（growthhormone，GH）、催乳素（prolactin，PRL）、黄体生成素（luteinizinghormone，LH）、睾酮（testosterone）等的分泌，始终与睡眠保持稳定的相位关系，无论睡眠清醒节律发生相位改变，还是一天中只在夜间睡眠一次或一天睡眠多次，它们都在睡眠期中出现分泌高峰。这些现象提示睡眠清醒节律对这些激素的分泌节律有直接影响。阿朔夫称这种作用为掩蔽效应（masking effect）。另外，在体温的近日节律上，也可看到睡眠清醒节律的导引作用。

睡眠清醒节律对神经系统也存在明显的影响。迷走神经的兴奋性在睡眠时增强，02:00—04:00最活跃，表现为心肌活动减弱、心率减慢、血压下降、呼吸浅而慢，此时易发生心肌缺血。前半夜生长激素分泌较多，有利于儿童身体成长，成人有利于损伤组织的修复。睡眠与免疫也有一定的关系。感冒时昏昏欲睡，醒后症状就有所好转，提示睡眠时免疫系统活跃；如果连续几天睡眠不好，免疫力就会降低。

5．机体其他节律对睡眠清醒节律的影响　机体的其他生理节律，如体温、脑内单胺类（monoamine，MA）神经递质（5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素）、交感神经系统活动和肾上腺皮质激素等的节律也会影响睡眠清醒节律。

人的体温节律为白天较高而夜间较低，白天体温高时，机体处于觉醒期，活动功能加强；夜间体温低时，则利于睡眠的产生。在就寝前3～4h体温开始降低，凌晨接近觉醒时体温即开始升高。前者有利于机体从觉醒状态转入睡眠状态，后者则是为觉醒进行的准备。因此，正常的体温变化是维持睡眠清醒节律正常运行的同步节律。在没有环境授时因子时（如在隔离实验室中），受试者往往是在体温最低时上床就寝；按48h明暗周期生活的受试者常在体温低时作短暂睡眠（nap），而体温高时则几乎不睡；睡眠清醒节律颠倒的夜班工作者，白天体温较高时入睡困难，而夜间体温较低时又常疲乏困倦等。

此外，睡眠持续时间的长短及REM睡眠出现的次数与睡眠清醒节律和体温节律之间的相位关系有关。如果在体温最低时开始睡眠，则睡眠的持续时间短、REM睡眠的出现率较多；如果在体温刚从最高点下降时开始睡眠，则睡眠的持续时间长，REM睡眠出现的次数也较少。

单胺类神经递质在血中和脑内的含量都具有昼夜节律性，它们的节律与睡眠清醒节律也有一定的相位关系，对睡眠清醒节律的影响较大。例如大鼠脑5-羟色胺含量呈现昼高夜低的节律变化，而去甲肾上腺素含量则呈现昼低夜高的节律变化。当它们的近日节律发生改变时（如疾病或药物作用等），即对睡眠清醒节律产生影响。

交感神经系统活动的近日节律对睡眠清醒节律也有明显影响。在正常成年人，交感神经系统的活动呈现昼强夜弱的节律性，因此，机体在白天觉醒时精力充沛，而夜间睡眠时则相对平静。交感神经系统活动的近日节律发生改变时，会导致睡眠清醒节律出现异常，如老年人血中去甲肾上腺素平均水平全天均较高，导致老年人晚间入睡困难，且睡眠中觉醒次数增多。

6．睡眠节律的中枢控制机制　睡眠和觉醒的机制尚未完全阐明，多数学者认为，睡眠和觉醒都是主动的生理过程，它们分别由脑内不同的机构发动和控制。脑干网状结构（特别是中脑网状结构头端）上行激活系统，对于觉醒状态的维持具有主导作用：黑质多巴胺神经递质系统的功能是维持行为觉醒状态；蓝斑上部去甲肾上腺素递质系统的作用是维持脑电觉醒状态；脑内乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）神经递质对它们的功能状态起到位相性调制作用。脑干网状结构尾侧端（包括脑桥下部等）的上行抑制系统被认为是睡眠中枢。低频电刺激该部位，可使脑电出现睡眠型同步化波形，并出现行为学睡眠（闭眼、瞳孔缩小、肌紧张减弱、对刺激的反应性降低等）。

东京大学医学院时实利彦教授认为，睡眠清醒的基本节律是由下丘脑中的昼夜节律振荡系统产生的，脑干网状结构对大脑皮质功能的调节是次要的。实验结果表明，把大鼠两侧的视交叉上核破坏，睡眠清醒的近日节律就会消失，而且不再恢复。提示视交叉上核存在昼夜节律振荡结构。脑干网状结构上行激动系统和上行抑制系统可能是在视交叉上核的昼夜节律振荡系统调制下对大脑皮质产生周期性影响，进而导致睡眠-睡觉近日节律的产生。

7．SWS-REM睡眠节律的产生机制　实验研究表明，在蓝斑核有两类与快波睡眠有关的神经元。其中一类在快波睡眠时兴奋，持续地发放冲动；另一类则在快波睡眠期间抑制，冲动发放减少。芝加哥大学的睡眠科学研究者Kleitman认为人脑中存在振荡周期为90～110min的节律控制神经元。该神经元的运行与机体的活动状态无关，即“非活动依赖式生物钟（activity-independent clock）”，全天连续运行，其结果使机体呈现90～110min的基础休息-活动周期，此周期在夜间睡眠期的表现就是慢波睡眠与快波睡眠的周期性转换。例如，人觉醒时的意识水平、胃肠运动、激素分泌等都可看到以90～110min为周期的变动。

但也有人认为该神经元是一种“睡眠依赖式生物钟（sleep-dependent clock）”，它只在睡眠期运行，仅控制慢波睡眠和快波睡眠的相互转换，觉醒期的上述周期性变化，可能是其他神经过程控制的。另外，Moore-Ede等的双振荡器模型（dual-oscillator model，DOM）认为，慢波睡眠和快波睡眠，分别由存在于视交叉上核的弱振荡器和存在于下丘脑外侧区及腹内侧核的强振荡器控制，两振荡器间的相互作用，决定了两种睡眠的相互转换。

8．影响睡眠量的因素　无论慢波睡眠还是快波睡眠，都是人和高等动物睡眠时必然存在的，只是各种动物对睡眠总量及两种睡眠方式的需求各不相同。决定睡眠总量和两种睡眠方式的主要因素是体型大小、来自天敌威胁的状态及机体代谢率等。体型越大慢波睡眠越少、来自天敌的威胁越大，快波睡眠越少。可能的原因是体型大者所需食物多，需要更多的时间去采摄食物；来自天敌的威胁越大，必须保持警觉和戒备的时间越长。那些体型大、对天敌又缺乏抗御能力的动物，慢波睡眠和快波睡眠都较少。总睡眠量、快波睡眠量及慢波睡眠也与代谢率有关。代谢率还影响两种睡眠转换周期的长短，代谢率越高周期越短，如代谢率低的大象，慢波睡眠和快波睡眠的转换周期为124min，而代谢率高的小鼠仅12min。

（三）心率和血压的时间节律

人及哺乳动物的心率和血压都具有昼夜节律。健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜间，昼行性哺乳动物血压昼夜节律的相位是昼高夜低，夜行性动物则相反。

在环境昼夜节律正常、且睡眠清醒节律与环境节律保持正常相位关系的情况下，心率的昼夜节律与睡眠清醒节律及体温节律呈同步关系，即白昼觉醒期体温较高，心率也快；夜间睡眠期体温较低，心率也慢。当受试者睡眠清醒节律以28h为周期时，心率也呈现出以28h为周期的节律，即心率周期节律与睡眠清醒节律保持同步，但此时的体温节律仍保持接近24h的周期，并不与睡眠清醒节律和心率的节律同步。

（四）血液成分含量的时间节律

血液各种成分的含量都有明显的昼夜节律性，其中血糖、胰岛素、胰高血糖素、游离脂肪酸、氨基酸的节律除与种属、性别、年龄有一定关系外，还与摄食、运动、情绪、药物作用等因素有关。

1．胰岛素和胰高血糖素的节律　与血糖、胰岛素和胰高血糖素昼夜节律有关的中枢环节包括视交叉上核、下丘脑腹内侧核（VMH）、下丘脑外侧核（LH）等。有学者认为，视交叉上核含有两类神经元，一类具有生物测时功能，另一类则参与血糖的调节。这两种神经元相互偶联，后者从前者获得昼夜节律的信号，因而其活动也具有昼夜节律。实验显示，大鼠血糖浓度在非摄食活动的明期保持在一个稳定的水平，进入暗期后，由于食物的摄入，血糖浓度明显增加，呈现明期（睡眠期）低、暗期（活动期）高的节律。血中胰岛素浓度的节律明期低（谷值在明期中间），明期之末开始上升（其上升相超前于血糖的上升相），至暗期中间达峰值，随后逐渐下降。在禁食24h的情况下，动物血中的胰岛素浓度仍在明期之末开始上升，且超前于血糖的升高，说明胰岛素浓度的昼夜节律并非完全依存于摄食节律。胰高血糖素昼夜节律的相位与胰岛素相反，其峰值出现于明期中间而谷值出现于暗期中间。血中游离脂肪酸浓度高低与脂肪的动员和利用状况有关。胰岛素和胰高血糖素对脂肪的储备、动员和利用有较大影响。胰岛素促进脂肪的合成，抑制脂肪的利用；胰高血糖素则促进脂肪的分解，动员脂肪酸入血，并促进脂肪作为能源的利用。因此，在胰岛素浓度较低、胰高血糖素浓度较高的明期，有较多的脂肪被分解，供组织利用。在明期前2/3，脂肪的动员和利用平衡，故血中游离脂肪酸浓度较稳定。至明期之末和暗期之初，由于胰岛素浓度增加，组织对脂肪酸的利用减少，因而血中游离脂肪酸浓度增加。正常成人和糖尿病患者的血糖，也都有明显的昼夜节律，其峰值出现于午夜，谷值出现于清晨。葡萄糖负荷后的糖耐量试验结果则提示，人体胰岛素的分泌下午比上午少。同时还观察到，早餐（08:00）、午餐（12:00）、晚餐（20:00）按同样的食谱同样的量进食后，血糖浓度升高幅度以晚餐后最大，午餐后次之，早餐后最小。这说明人体吸收葡萄糖的能力，每天从早到晚逐渐加强，可能与每日三餐习惯有关，属后天获得的节律性。

2．血中氨基酸浓度的昼夜节律　正常人血浆总氨基酸含量呈现昼高夜低的特征，峰值出现于12:00—20:00；谷值出现于04:00—08:00。夜行性动物如小鼠血浆氨基酸含量昼夜节律的相位与人体相反，呈现夜高昼低的特征。小鼠血浆氨基酸含量的峰值位于02:00—08:00；谷值位于17:00左右。大鼠血浆各种游离氨基酸含量为明期后半最低，暗期后半最高，但各种氨基酸的节律相位又不完全相同。如色氨酸血浆浓度在02:00最高，10:00最低；而谷氨酸和甘氨酸的浓度则是在22:00最低。

尽管血中氨基酸的昼夜节律受摄食节律影响，但并非完全与摄食节律同步。例如，人血浆总氨基酸含量在08:00开始上升时，给予大量的蛋白质食物，其上升的程度仅略有增加；而20:00给予大量蛋白质食物，则未能阻止其下降的趋势。

血中氨基酸的昼夜节律还受睡眠清醒节律的影响。当睡眠清醒节律的相位反转时（白天睡眠、夜间觉醒），人体血浆氨基酸的节律相位也随之快速反转，峰值出现在04:00。这种节律之间相互影响的机制目前尚不清楚，可能与某些影响蛋白质代谢的激素的分泌节律发生改变有关。

3．体液成分昼夜节律的发生机制　关于血液各种成分昼夜节律的产生机制，目前尚无一致的解释，由于大部分血液成分的昼夜节律都会因视交叉上核的破坏而发生紊乱或消失，因此，一般认为多数血液成分的昼夜节律是受内源性生物节律调控机制制约的。

（五）尿量及尿中成分排泄的时间节律

1．尿量的昼夜节律　在一般情况下，人体的尿排泄量是白天多于夜间，在夜行性动物则是夜间多于白天。尿量虽然受饮食内容、饮食量、气候和生活习惯等各种因素的影响，但是大部分人呈夜间少白天多的24h波动，只有患病时才有夜间多尿的情况。多饮为原因之一，但除肾浓缩能力低下等肾源性因素外，抗利尿激素（antidiuretichormone，ADH）、心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等内分泌环境异常，也构成多尿的原因。

水分摄入的多少、环境温度的高低、体位、各种离子的血中浓度和排出情况、抗利尿激素的分泌等均可影响一天中各时段排出尿量的多少。但是，即使在排除了水分摄入、环境温度等外源性影响的情况下，人体尿量昼多夜少的节律性依然存在，这说明尿量的昼夜节律主要来自内源性节律。

在各种内源性因子中，抗利尿激素分泌量的昼夜变动与尿量昼夜节律的关系最为密切。抗利尿激素由下丘脑视上核和室旁核神经元合成，可使远曲小管和集合管的通透性增强，从而促进水的重吸收，使尿量减少。人体血浆抗利尿激素浓度的节律特征是白昼低、夜间高，在00:00—04:00达到峰值，因此，尿量的昼多夜少节律在很大程度上受抗利尿激素的昼夜节律控制。抗利尿激素节律性分泌的昼夜振荡信号可能来源于视上核和室旁核。

2．尿液成分含量的昼夜节律

（1）尿液成分含量昼夜节律的产生原因：产生尿液成分含量变化的昼夜节律来自于体内和体外两部分。受外源性影响的主要包括尿素及钙、镁的离子的排泄。尿素排泄的昼夜节律受蛋白质摄入量的影响；钙、镁的排泄节律也取决于摄入情况。受内源性机制控制的节律包括钾和氢离子的排泄。既由内源性机制控制、又受外源性因子影响的节律包括钠、氯、磷的排泄。

（2）尿液成分含量昼夜节律与血液中相关成分昼夜节律的关系：有实验显示，在规定热量、电解质和水分摄入量的情况下，人体血浆及尿中钠、钾、磷酸盐及肌酐浓度的节律相位略有差异，但谷值大都出现于04:00—08:00，谷值为全天平均值的30%～50%；峰值大多出现于正午至傍晚之间，峰值为全天平均值的150%～200%。有学者报道，尿液渗透压昼夜节律的相位与上述电解质的相位相反，可能是水分排出量昼夜变动的幅度大于电解质排出量变动的幅度所致。有研究显示，血浆电解质浓度的昼夜节律与尿中电解质排泄节律不相平行，提示尿中电解质排泄的昼夜节律并非直接来源于血浆电解质浓度的昼夜节律。

（3）尿中电解质的排泄与肾上腺皮质激素的关系：醛固酮的分泌具有昼夜节律，在正常情况下，其峰值出现于清晨。在全天安静平卧的健康受试者及瘫痪患者，醛固酮的昼夜节律消失，此时机体对钠的重吸收及钾的排泄均失去正常的节律。皮质醇与钾和磷酸盐的排泄有一定关系，血浆皮质醇浓度增加时，尿中钾的排出增加而磷酸盐的排出减少（与皮质醇促进肌细胞对磷酸的摄取有关）。皮质醇分泌的昼夜节律是峰值出现在清晨、谷值出现在夜间，因而尿中磷酸盐排泄的节律是清晨少、傍晚多。

（六）内分泌的时间节律

人体各种激素的分泌都有一定的时间节律，其中多数为近日节律，部分为近七日节律、近月节律或近年节律。

1．下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的时间节律　人体下丘脑-垂体-肾上腺皮质的分泌有两个基本特征：一是分泌呈阵发性，故其血浆和尿中的浓度常出现突发的、较大的峰形波动，既没有明显的基础水平，也不会长时间稳定于同一水平；二是具有明显的昼夜节律性变化。皮质醇的分泌受垂体促肾上腺皮质素（corticotropin或adrenocorticotropic-hormone，ACTH）的调控，因此具有与ACTH相同的昼夜规律性。入夜后的6～8h是这两种激素分泌的低潮期，随后逐渐增加，从睡眠的后半程始进入分泌高峰期，高峰期持续约4h，直到清晨觉醒后的1h左右，峰值出现于清晨，此后分泌量减少，转入一个持续约11h的觉醒间歇期。

另据对大鼠、羊和人的研究表明，下丘脑促肾上腺皮质素释放素（corticotropin releasing hormone，CRH）也具有与ACTH及皮质激素相同的昼夜变化规律，即CRH也呈脉冲式释放，并有明显的昼夜节律。在人体，其峰值出现于清晨觉醒时，谷值则在午夜。

上述实验结果提示，下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的活动具有相同的昼夜节律，肾上腺皮质的昼夜节律来自于下丘脑CRH神经元，经垂体释放ACTH实现的。下丘脑CRH神经元的昼夜节律可能受控于视交叉上核，因为在动物实验中观察到肾上腺皮质激素的昼夜节律可因视交叉上核的破坏而消失。

尽管人类皮质激素的分泌总是在午夜入睡前后最少，在清晨觉醒后达到峰值，即与人体睡眠清醒节律有明显的相位关系，但决定皮质激素昼夜节律峰值相位的并不是睡眠或觉醒状态，而是环境同步因子——昼夜明暗变化的环境光照条件。因为即使让受试者在早晨清醒，但仍保持黑暗状态几个小时，此时皮质激素的峰值不是出现于觉醒前后，而是出现于环境由暗变明的移行期。这是肾上腺皮质的昼夜节律受控于视交叉上核的另一有力证据。

大鼠等夜行性动物皮质酮（corticosterone）和ACTH昼夜节律的相位与人不同，其分泌峰值出现于明期末至暗期之初，谷值则出现于明期开始前后。其峰值相位与人的相差180°。

2．下丘脑-垂体-性腺轴的时间节律　性腺激素的分泌受控于垂体的促卵泡激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）和黄体生成素；黄体生成素的释放又受控下丘脑促性腺素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）。因而下丘脑-垂体-性腺也构成一个功能系统。

在人体的发育过程中，LH的分泌节律与性别无关。在青春期前，LH的分泌量很少，全天的血中浓度都保持在一个相对稳定的水平。进入青春期后，LH分泌量迅速增加；在青春期的前2/3，LH的分泌量出现明显的昼夜节律，峰值在夜间睡眠期；谷值在白天觉醒期。当睡眠在白天进行而夜间保持觉醒时，该激素的分泌高峰也颠倒地出现在白天（睡眠期），但LH节律相位的倒置并不是在睡眠清醒节律开始倒置的第一天就同步地完成，而是在睡眠清醒节律倒置的3d后才逐渐过渡到与睡眠清醒节律一致的相位关系，说明LH分泌的昼夜节律与睡眠清醒节律可能分别由不同的振荡器控制，但两振荡器之间存在某种内在的联系。

到青春期后1/3，虽然夜间睡眠期LH仍保持较高的分泌水平，但白天觉醒期也会出现几次分泌高峰，昼夜差明显变小。成人的LH分泌，男、女都有周期为2.8～3h的脉冲性分泌节律，而无明显的昼夜差。但成年女性月经周期中的卵泡前期，LH的分泌在慢波睡眠时受到抑制，这种抑制作用在睡眠清醒节律倒置时也可看到。

男性睾酮（testosterone）分泌也有昼夜节律，此节律同样始于青春期。在LH的昼夜节律消失以后的成人期，睾酮的昼夜节律仍然保持。睾酮分泌节律的相位特征是睡眠初期（特别是慢波睡眠时）分泌减少，从睡眠后期到觉醒，出现几次逐渐增强的分泌高峰，因而血中浓度较高。

女性雌二醇（estradiol）的分泌既有与月经周期一致的近月节律，在青春期还有昼夜节律，其分泌高峰出现于14:00—16:00。

下丘脑-垂体-性腺轴昼夜节律振荡信号的来源可能是松果体。松果体通过褪黑素的释放影响下丘脑，从而调节该系统的活动节律。

3．垂体生长激素分泌的时间节律　垂体生长激素的分泌主要由丘脑下部的生长激素释放素（growth hormone releasing hormone，GHRH）和生长抑素（growth hormone release inhibiting hormone，GIH）调节。由于GHRH和GIH释放的对应关系，进而形成了GH的分泌节律。

睡眠清醒节律正常的人，其生长激素的分泌具有间歇性和昼夜节律性。在觉醒期，血中生长激素浓度保持在一个稳定的低水平，其间有几次间歇式的少量突发分泌。进入睡眠状态后，生长激素的分泌迅速增加，不久后又快速回落，因此，睡眠初期，血中生长激素浓度会出现一个突出的高峰，即GH的分泌与睡眠初期、入睡后慢波睡眠期呈一致性增加。有研究表明，这种关系不但在睡眠清醒节律正常的情况下，即使睡眠清醒节律的相位突然改变，如提前或推迟入睡、睡眠清醒节律倒置（昼眠夜醒）或由单相睡眠（每天集中睡眠一次）变为多相睡眠（每天分多次睡眠）后，每次睡眠，特别是在睡眠初期的慢波睡眠阶段，都伴随有GH的分泌高峰。甚至在睡眠清醒节律的周期不再是24h的情况下，GH的分泌也与睡眠保持同步。在连续光照的恒定环境中，GH的分泌节律仍与作自激振荡的睡眠清醒节律保持稳定的相位关系。

给予胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）可抑制GH的分泌。神经性食欲缺乏及肝损害患者，由于肝脏产生IGF-Ⅰ降低，致GH分泌亢进。垂体性呆小症及垂体功能低下症不仅白天，即使睡眠期血中GH也维持低值，应用GH补偿疗法有效。

大鼠、兔、羊、狗、猴的生长激素，也呈间歇式分泌，但其分泌节律与人不同，除部分灵长类动物（如狒狒）外，其他动物GH的分泌与睡眠并没有人类那样的相位关系。实验表明，大鼠的GH呈规则的间歇式（或阵发性）分泌，在24h中可出现7次高峰，即具有周期约为3.3h的超日节律。这种节律可能与内侧视前区有关，而与视交叉上核无关。因为该节律不会因为视交叉上核的破坏而消失。

4．催乳素的分泌的时间节律　人体催乳素的分泌具有明显的昼夜节律，其节律的基本相位特征是峰值出现于夜间睡眠期，谷值出现于白天觉醒期。与皮质醇和生长激素不同，催乳素的分泌在进入睡眠后即开始增加，而且在整个夜间睡眠期间出现多次分泌高峰，因此在整个睡眠期间血中催乳素浓度始终维持在较高水平。尽管在觉醒期间仍有几次少量的阵发性分泌，但觉醒后，血浆中催乳素的浓度迅速下降。

催乳素的分泌节律与睡眠、觉醒状态有关。当睡眠清醒节律倒置时，催乳素的昼夜节律也随之倒置。经脑电波记录发现，快波睡眠阶段催乳素的浓度较低，但每次快波睡眠将要结束时，催乳素的分泌开始增加，提示快波睡眠对催乳素的分泌有促进作用。慢波睡眠对催乳素的分泌无明显影响，因为应用对Ⅲ、Ⅳ期慢波睡眠具有阻断作用的药物氟西泮（Flurazepam）后，对催乳素的分泌无影响。

5．松果体分泌的时间节律　哺乳动物松果体分泌的生物活性物质主要是褪黑素，其化学结构为N-乙酰-5-甲氧基色胺。松果体合成褪黑素的原料是5-羟色胺（5-HT）。5-HT在N-位乙酰基转移酶（NAT）的作用下，乙酰化为N-乙酰-5-羟色胺，后者又经羟基吲哚氧位甲基转移酶的作用，生成褪黑素。NAT是褪黑素合成过程的限速酶，其活性的高低可反映褪黑素的合成速率，因此，NAT的生物节律可作为松果体功能活动的标志节律。

大鼠松果体中5-HT的含量在中午最多，傍晚天黑时急剧减少，夜间最少。NAT的活性峰值出现于夜晚，谷值在白天，夜间的活性为白天的50～100倍；褪黑素的昼夜节律与NAT一致，松果体和血浆中褪黑素的峰值均出现在夜间，夜间的含量是白天的数倍。健康成年人夜间睡眠期中褪黑素的尿中排出量是白天排出量的5～7倍。牛侧脑室中脑脊液褪黑素的含量峰值出现在夜间，为白天的17倍。褪黑素的合成和分泌受环境光照条件的影响非常明显。不论是在正常的自然昼夜环境中，还是在明暗交替的实验条件下，夜间（或暗期）的分泌量显著高于白天（或明期）。在持续光照条件下，或在暗期给予光照，也会明显抑制褪黑素的分泌。一般认为，哺乳动物松果体接受的光信息来自视网膜，经视交叉上核、下丘脑室旁核等结构，由交感神经颈上神经节传至松果体。如切断颈上神经节的节后纤维，或用β受体拮抗药作用于松果体，即使在黑暗的情况下，松果体NAT的活性也不增加。

除受明暗节律的影响外，NAT活性的节律性还表现出其内源性节律特征。如在连续黑暗的环境中，松果体NAT活性的节律仍然存在。

（七）免疫功能的时间节律

动物和人的免疫系统也具有节律性。这些节律包括细胞免疫、体液免疫、免疫应答和免疫调节等节律性。

1．免疫细胞的时间节律　人体外周血中的免疫细胞包括淋巴细胞（T细胞与B细胞）、单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤细胞（killer cell，K细胞）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）。其中某些T细胞、单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤细胞、自然杀伤细胞的数量白天高，夜间低，峰值在12:00前后。而白细胞总数、辅助性T细胞（helper T lymphocyte，TH）、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞的数量则是夜间睡眠期高于白天活动期，峰值出现于00:00—02:00，谷值在05:00—07:00；中性粒细胞在13:00时达到峰值。此外，人体淋巴细胞释放入血也有时间节律，T细胞自淋巴器官释放入血的峰值在00:00—04:00，比08:00—12:00高出50%～100%；而B细胞自淋巴器官释放入血的峰值在20:00—24:00。

与淋巴细胞不同，循环自然杀伤细胞数量和活性及对IFN-γ应答反应的峰值都在清晨，谷值在深夜。HIV患者体内T、B细胞的昼夜节律性逐渐丧失，但自然杀伤细胞似乎不受影响。

淋巴细胞对抗原刺激后的增殖反应也有时间节律性。实验研究发现，链激酶-链道酶（streptokinase-streptodonase，SKSD）、T细胞有丝分裂原植物血凝素（phytohemagglutinin，PHA）、美洲商陆有丝分裂原（pokeweed mitogen，PWM）等引起的人淋巴细胞DNA合成反应和母细胞转化应答的强度，可因淋巴细胞采样时间的不同而异。后半夜采样的淋巴细胞对SKSD的反应最强，与外周血B细胞数量的峰值相位相同。对PWM的反应呈双峰形节律，峰值分别出现于12:00—18:00和00:00—04:00。对PHA的反应呈单相性节律，其峰值在08:00—12:00。当受到植物血凝素刺激后，增殖反应在早晨（06:00—10:00）和夜晚（18:00—22:00）各有一个峰值。早晨发生增殖反应的主要是T细胞、夜晚则是非T细胞。淋巴细胞亚群及某些细胞因子，如IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ等，在大肠埃希菌内毒素（lipopolysaccharide，LPS）或PHA刺激后都显示昼夜波动。与刺激后的增殖反应一致，淋巴细胞DNA合成的昼夜节律亦呈双峰形，第一个峰值出现在08:00—10:00，第二个峰值在20:00—24:00；谷值在04:00。

B细胞峰值与皮肤和支气管对抗原刺激的反应峰值一致。结核菌素纯蛋白衍化物（purified protein derivative of tuberculin，PPD）在健康人体上引起的迟发型皮肤反应，也因注射时间而异，07:00注射者反应最强，22:00注射者反应最弱。

大鼠等夜行性啮齿类动物免疫细胞昼夜节律的相位，与人体相应节律的相位相反。如小鼠外周血中的淋巴细胞在夜间（活动期）减少，而在白天（睡眠期）增多。小鼠循环血液中白细胞总数及分类（中性、嗜酸、嗜碱、单核细胞）的峰值多数出现于下午至夜晚的（16:00—22:00）；淋巴细胞的百分率在10:00左右达高峰，其中T细胞峰值在12:00，谷值在20:00；脾、淋巴结等外周免疫器官中的免疫细胞数量，也具有与外周血免疫细胞数量相同的昼夜节律。小鼠皮下组织中的肥大细胞在明期（睡眠期）较多，峰值在11:00左右，暗期（活动期）较少，谷值在03:00左右。大鼠脾中自然杀伤细胞的活性则是暗期高于明期，其峰值相位与体温的峰值相位相同。

2．体液免疫组分的时间节律　体液中与免疫应答有关的因子主要是抗体（antibody）和补体（complement）。抗体免疫球蛋白可分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五种。其中IgG的含量最多，分布于血管内、外的体液中；IgA主要分布于各种外分泌物内；IgM则只存在于血浆中；IgD几乎全部作为受体结合于淋巴细胞膜上；IgE则主要与肥大细胞及嗜碱性粒细胞上的表面受体结合。

健康成年人血清γ球蛋白的含量白天高于夜间，其峰值位于15:00前后，谷值出现于22:00前后。血清IgG、IgM和IgA的含量也是白天较高。正常成年人鼻黏膜分泌物中IgA的含量则是夜间较多，峰值相位为06:00。血清中IgE含量的昼夜节律性尚无定论。

关于补体系统时间节律的报道尚不多见。据认为，人体血浆B因子、A因子（C3）的裂解片段C3c、C1及抑制因子等的含量都有昼夜节律性变化，其中C3c的峰值出现于15:00左右，B因子的峰值出现于13:00—15:00。

正常小鼠血清中白蛋白及α、β和γ球蛋白含量的峰值分别在00:00、12:00、22:00和03:00。白蛋白与球蛋白的比值也有昼夜周期性变动，峰值相在06:00。

以鸡红细胞免疫正常小鼠的实验表明，免疫7d后小鼠血清中相应抗体具有明显的昼夜节律，抗体水平的峰值位于16:00；小鼠血清中特异性抗绵羊红细胞抗体（IgG）含量的峰值在05:00；小鼠血凝素效价在10:00较高，而淋巴细胞对PHA的反应则以16:00—20:00较强。将绵羊红细胞（SRBC）注射于小鼠腹腔，小鼠产生的抗SRBC抗体的多少与接种抗原的时间有关，白天睡眠期接种者产生的抗体较多，而夜间活动期接种者产生的抗体少。豚鼠抗SRBC抗体的效价，也因采样时间的不同而异，其峰值同样出现于白天。小鼠接受SRBC后10d，血中IgG仍表现出峰值位于明期之末（16:00）的昼夜节律，与外周血淋巴细胞的峰值相位相近。而此小鼠鼻腔分泌物中的IgA则呈现午前较多而午后较少的节律。

3．免疫应答与免疫反应的时间节律　免疫应答的各个阶段均存在昼夜或近似昼夜的节律性。有学者提出了免疫钟（immune clock）的概念，用以描述免疫过程不同阶段的周期性变化。

（1）抗原暴露：主要在活动期而不是在休息或睡眠期。

（2）抗原识别：在受到抗原刺激后2～3d，IL-2受体的数量达到高峰，10～12d后消失。

（3）T细胞：外周血T细胞表面可供抗原结合的受体——CD3分子的密度在早晨最高，为夜间的2～3倍。由于这些淋巴细胞表面可供抗原结合的位点具有节律性变化，故由其介导的免疫反应强度也因时而异。

（4）抗体分子：人类的IgM、IgG、IgA和C3补体在午后含量最高，此时对抗原性毒物的反应最强。

（5）细胞免疫反应：人体细胞免疫反应的强度取决于抗原暴露的时间，07:00暴露于结核菌素的反应强度要比22:00大2.5倍。小鼠巨噬细胞和单核细胞的吞噬活性在睡眠相后期和活动相早期最大；而自然杀伤细胞活性在清晨最高。

（6）淋巴细胞活化：人外周血淋巴细胞受到有丝分裂原刺激后，其活化百分率的峰值出现在12:00—18:00，在此期间细胞内各种酶（甲基转移酶、腺苷酸与鸟苷酸环化酶）活性最高，能量代谢最旺盛。

（7）排斥反应：机体对移植物的排斥反应有明显的昼夜节律性。对大鼠施行同种异体骨移植手术时，在04:00—06:00进行手术的成功率高于在17:00—18:00进行者。在20:00对大鼠施行肾移植，其排斥反应的出现时间晚于在其他时间进行手术者。提示排斥反应及引发移植物与宿主反应的淋巴细胞增殖应答等都有昼夜节律。

（8）变态反应：过敏性哮喘患者在夜间对抗原最敏感，此时气道阻力和血浆中组胺含量都较高。临床观察发现，过敏性哮喘多于00:00—03:00发作；严重哮喘患者呼气流量峰值急剧减少所造成的呼吸、心脏停搏也多发生于06:00以前。另外，由职业性变应原所致哮喘的患者，白天在工作场所接触变应原，但到夜间才发生哮喘。这些现象表明，过敏性哮喘的发病有昼低夜高的节律。部分原因是过敏性哮喘患者对变应原的敏感性夜间高于白天。因为这类患者的血浆组胺含量04:00前后较多而白天则很少。另外一些实验研究也证实，皮下注射组胺（Histamine）、组胺释放剂、青霉素、室尘提取液或结核菌素等所引起的皮肤反应，峰值都出现于19:00—23:00，而谷值都出现于上午07:00左右。花粉症、过敏性皮炎等疾病也表现有明显的昼夜节律。花粉症的症状多出现于清晨，而过敏性皮炎患者的皮肤瘙痒多发生于夜间（21:00）和清晨（06:00）。在动物实验中也观察到，用牛血清白蛋白致敏豚鼠所引起的组胺释放，可因致敏时间而不同，22:00前后注射牛血清白蛋白者组胺释放最多，而14:00前后注射者组胺释放最少。另外，豚鼠皮肤对组胺的敏感性，以04:00—10:00间最强。以牛血清白蛋白致敏豚鼠的肺组织，再次受到抗原攻击时以22:00左右释放的组胺最多，14:00左右最少。说明动物的超敏反应也有明显的昼夜节律。

（9）抗原敏感性：机体对病原微生物的敏感性也表现出明显的昼夜节律。接受肺炎双球菌注射后的小鼠，其死亡率随注射时间的不同而不同，16:00—20:00注射者死亡率最高，04:00前后注射者死亡率最低。注射柯萨奇-E病毒引起的体重减少和心肌炎的发病率，则是活动期（暗期）注射者高于非活动期（明期）。在白天睡眠期，小鼠腹腔内注射大肠埃希菌内毒素后，其死亡率高于夜间活动期注射者。有人用1/4致死量的大肠埃希菌内毒素在不同时间免疫小鼠，发现在明期后半（15:00）进行免疫注射比暗期（03:00）注射更为有效。

4．免疫反应的亚日节律　除昼夜节律外，免疫系统还有近周、近月和季节性节律。如动物外周血白细胞的数量存在约2周的周期变化。对移植物的排斥反应多在7d左右发生等。多数有哮喘史的女性，在月经前7d及行经期中哮喘发作次数增加或病情加重，这些现象与内分泌激素的月周期调节有关。

免疫系统的季节性变化也很明显。人的外周淋巴细胞数量以7—9月份最高，12—3月份最低；T细胞介导的免疫反应在冬天（2—3月份）较弱；IgA、IgM、IgG的峰值出现在秋冬季节（8—1月份）；C3补体的含量冬季比秋季要高。

霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等在春季高发的现象与人体免疫功能（如免疫吞噬、对抗原的免疫应答、自然杀伤细胞活性及对毒物的反应等）的季节性节律有一定联系。

5．免疫节律的调节　免疫节律受到中枢振荡器及神经和内分泌的调节。

下丘脑的视交叉上核产生的节律性神经电位使机体各系统（包括免疫系统）与内外环境周期保持同步，其中自主神经系统的张力变化也参与免疫细胞的调节。在白天及冬季，交感神经张力升高，淋巴细胞减少而中性粒细胞增多；夜间及夏季副交感神经张力升高，淋巴细胞增多而中性粒细胞减少。一般认为，免疫系统的昼夜节律与神经系统和内分泌系统功能活动的昼夜节律有关。白天，下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统及下丘脑-交感神经系统兴奋，因而免疫系统处于相对抑制状态；夜晚，上述两系统的兴奋性下降，而副交感神经的兴奋性增强，免疫功能便相应升高。大鼠等夜行性哺乳动物的相应节律的相位则与此相反。

褪黑素对免疫系统的功能具有调节作用。在胸腺、淋巴细胞和白细胞上均发现存在褪黑素受体，提示褪黑素对免疫节律的调节是直接作用于靶器官的结果。褪黑素还可促进免疫细胞分泌IFN-γ、IL-1和IL-2等因子及促进内源性的阿片肽释放等。

内源性皮质激素也参与免疫系统昼夜节律的调节。患艾迪生病（Addison disease）或肾上腺切除的动物，免疫细胞昼夜节律消失，在给予外源性糖皮质激素后这种节律即可恢复。PHA诱发的淋巴细胞转化率与皮质激素节律相一致，即08:00时达高峰，24:00时为谷值。有研究表明，皮质激素对免疫细胞节律的调节受到中枢MT昼夜节律的影响。研究发现，IFN-γ和IL-10比值的昼夜波动与血中皮质酮的变化呈负相关，与血浆褪黑素浓度呈正相关。由于血浆IFN-γ和IL-10对于细胞免疫有着相反的效应，因此两者的浓度可能受血中皮质酮和褪黑素昼夜变化的调节。

（八）酶活性的时间节律

1．肝脏酶活性的时间节律

（1）酪氨酸转氨酶：在环境明、暗各12h，动物可自由摄食的情况下，大鼠肝脏酪氨酸氨基转移酶（tyrosine aminotransferase，TAT）的活性在暗期之末最低，明期开始缓慢上升，进入暗期后上升速度加快，在2.5h后可达峰值，以后逐渐降低。如将动物的摄食限制在暗期的前8h，则大鼠肝脏TAT的活性在进入暗期后迅速上升，约在暗期的第6小时达到高峰，随后便迅速降低，明期中仍保持下降趋势，直至明期之末。提示大鼠肝脏TAT活性受进食的影响。

肾上腺糖皮质激素与肝脏TAT的相位特征相似。在大鼠，两者均在清晨最低，黄昏前后达到峰值，这种同步关系似乎说明两节律间存在某种内在联系。但研究表明，TAT活性昼夜变动的基本节律并非直接来源于肾上腺皮质激素的昼夜节律，因为摘除垂体使得肾上腺皮质功能极度低下的大鼠或摘除肾上腺的大鼠，其肝脏TAT活性的昼夜节律仍然存在，只是节律的相位比正常动物提早了几小时。进一步的实验还表明，在断食或者供给不含蛋白质的食物时，大鼠肝脏TAT活性的昼夜节律即消失，提示TAT活性的昼夜节律与摄食有关。此外，TAT活性的昼夜节律还与环境的明暗节律有关，因为环境明暗节律的相位倒置后，大鼠TAT昼夜节律的相位也会随之而反转。

（2）色氨酸羟化酶：在明、暗各12h的环境中，大鼠肝脏色氨酸羟化酶（tryptophanhydroxylase，TPH）的活性在明期之末暗期之初开始升高，至午夜时达峰值，随后逐渐降低，明期中保持较低水平。尽管TPH的活性变化与肾上腺皮质激素的昼夜节律相位相差很大，但TPH活性的昼夜节律会因肾上腺的摘除而完全消失。即TPH的节律变化依存于肾上腺皮质激素的节律变化。

（3）3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶：在大鼠3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）活性在暗期初开始上升，深夜达峰值，随后逐渐降低，在整个白天则保持于较低水平。糖尿病大鼠该酶的昼夜节律消失，其活性始终处于较低水平。提示HMGCR活性及其昼夜节律与胰岛素有关。如给这种大鼠注射胰岛素，此酶活性的昼夜节律仍可恢复。

（4）鸟氨酸脱羧酶：在白天非活动期，大鼠鸟氨酸脱羧酶（ornithinedecarboxylase，ODC）的活性很低，入夜后迅速上升，呈现昼低夜高的节律性。夜间ODC升高与摄食有关，尤其是蛋白质食物，如果断食或食物中缺乏蛋白质，这种昼夜节律便会消失。

（5）葡糖激酶与磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶：这是两种参与葡萄糖分解和糖异生的酶。在环境明、暗各12h、摄食活动限制于暗期前8h的情况下，大鼠肝脏GK的活性呈现暗期高于明期的昼夜节律，与肝糖原含量的昼夜节律基本同步。大鼠肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）昼夜节律的相位与葡糖激酶（glucokinase，GK）相反，其活性在明期之初最低，至明期中段逐渐升高，黄昏前后达到峰值，入夜后又逐渐降低。这种GK活性在摄食期升高、PEPCK活性在摄食时降低的现象，提示肝脏GK及PEPCK的活性高低与摄食活动有关。当摄食的昼夜节律倒置时，肝脏PEPCK的节律亦随之反转，其峰值出现于明期之初而谷值出现于黄昏前后。提示，这类与糖代谢有关的酶，其昼夜节律是由节律性摄食活动引起的外源性节律。

2．消化道中酶活性的时间节律　小肠内的蔗糖酶（invertase）、麦芽糖酶（maltase）、乳糖酶（lactase）及亮氨酸氨基肽酶（leucine aminopeptidase，LAP）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等水解酶活性，均具有昼夜节律性。在大鼠，这些酶的活性明期低，暗期初开始升高，至00:00—04:00达峰值，明期初开始逐渐下降。提示这些酶的活性峰值出现于摄食期。在定时给食（每天只在固定时间供给食物）的情况下，经过几天后，这些酶的活性在摄食前几小时就已开始增加；若断食，在断食后开始的2d，酶活性仍保持昼夜节律性变动，至第5天，节律逐渐消失。提示消化酶活性变化并非由摄食活动直接引起。有研究发现，在破坏下丘脑腹内侧核后，即使限制在一天中的某一段时间摄食，消化酶活性也不再呈现昼夜节律。

（九）摄食与饮水的时间节律

1．摄食、饮水时间节律的中枢机制　人和昼行性动物的摄食和饮水行为主要在明期进行，夜行性动物则相反。虽然摄食和饮水行为的昼夜节律是对光照等环境条件昼夜节律性变化的适应，但经过长期的适应与进化后，这种时间特性已通过遗传固定下来，成为一种内源性节律。例如，在大鼠摘除眼球前，其白天食物和水的摄取量为全天总摄入量的20%左右；摘除眼球后，动物已不能感知外界的明暗变化，但其摄食和饮水仍保持着近似昼夜节律，即仍以接近24h周期的节律进行。因为，此时节律的周期略长于24h，其摄食、饮水的相位逐日后移，说明在没有或不能感知环境授时因子的情况下，动物摄食、饮水的近似昼夜节律仍能继续保持，提示这种自激振荡的生物节律是内源性的。

动物摄食、饮水的生物节律来自于视交叉上核。Stephan和Zucker将双侧视交叉上核破坏后，大鼠摄食和饮水的近日节律都消失。用辣根过氧化酶（horseradish peroxidase，HRP）顺行和逆行标记等方法进行研究发现，视交叉上核有神经纤维直接投射于下丘脑外侧区（LH）和腹内侧区（VMH）；电刺激视交叉上核时，可分别使VMH和LH神经元的细胞内电位发生兴奋性和抑制性变化。Nishio等也发现，单纯切断视交叉上核与LH及VMH之间的神经联系，便可使大鼠摄食的昼夜节律发生改变。单独切断视交叉上核与LH或与VMH的联系，动物在明期（昼）的摄食率由正常的10%增加到30%。如果同时切断视交叉上核与LH及与VMH的联系，明期的摄食率就增加到50%即进食的昼夜节律消失。

2．食物的同步因子作用　自然和人工昼夜环境的明暗交替是最重要的授时因子（同步因子），但在定时给食（每天只在固定的时间给予食物）的情况下，食物即成为最重要的授时因子。如在持续照明条件下，以24h为周期，每日在固定的时间给大鼠进食4h，经24～84d后，再恢复到自由取食。结果发现，在光照恒定和自由取食的情况下，大鼠的摄食和饮水活动都表现出周期略长于24h的自激振荡节律；在定时给食期间，动物的摄食活动及饮水活动与给食时间同步，表现出相位稳定的昼夜节律；恢复自由取食后，在最初几天，动物每天的摄食、饮水活动仍表现出原来定时给食的节律性，此后便恢复到自激振荡节律的相位上。

以食物为授时因子的节律性可能与视交叉上核无关。实验显示，破坏视交叉上核后的大鼠，在经过定时给食训练后又禁食的5d中，每天仍在原来给食的时间去按取食杠杆。但Mori等的实验结果显示，在定时给食条件下形成的时间记忆也完全依赖于视交叉上核中的近日节律生物钟（biological clock）。因为在视交叉上核被破坏的大鼠，在定时给食后一段时间后，一旦恢复自由取食，其以食物为同步因子建立起来的节律便立即消失。提示视交叉上核在摄食节律中仍具有重要的作用。

（十）眼压的时间节律

正常眼压的维持使房水的产生与流出保持平衡。房水由睫状体上皮产生后，经眼后房、瞳孔到达眼前房，然后分为两个途径流出：一个途径是经虹膜角间隙入巩膜静脉窦汇入静脉系统；另一个途径是通过睫状体肌的间隙及脉络膜、巩膜流至眼外。

1904年Maslenikow等曾报道眼压的峰值通常出现在午前，谷值在夜间。1981年Rowland等报道了家兔眼压昼夜节律的研究结果：在LD 12﹕12条件下饲养3周后，家兔眼压在暗期升高，在明期降低。提示家兔眼压的昼夜节律与人眼压的昼夜节律相反。

有学者将褪黑素直接注入循环血液中或前房，观察褪黑素对眼压的影响。结果，并未见到褪黑素与眼压变化有关，提示眼压的中枢调控与褪黑素无关。在颈上神经节（superior cervical ganglion）切除1周后，家兔眼压的昼夜性节律受到明显抑制。应用β受体拮抗药噻吗洛尔（Timolol）后，在暗期对家兔眼压有降低作用（约3mmHg），对明期则无影响，对颈上神经节切除后的家兔眼压也无影响。家兔眼房水中去甲肾上腺素浓度、cAMP浓度在明期低、暗期高，与家兔眼压的昼夜节律同步。颈上神经节切除后，房水中的去甲肾上腺素和cAMP即消失，表明交感神经-β受体-腺苷酸环化酶系统对眼压昼夜节律的产生有重要作用。

在家兔前房内注射荧光素后，根据其被稀释的时间来推算房水生成量，提示房水的产生与眼压的节律几乎完全相同，即家兔房水产生量在明期减少、在暗期增加。

Brubaker等用荧光光度法检测人眼房水流出量，结果与兔模型相反，人眼房水产生量出现明期高、暗期低的节律。Newell等的研究结果提示，眼压与房水流出量的昼夜性变化之间无关。因此，可以确定，房水产生的节律变化与眼压的昼夜节律有关，这种昼夜性节律信息的传导途径是交感神经。

（十一）月经节律

成年女性生殖系统功能活动的一个突出节律是周期大约为28d的月经周期（menstrual cycle）。在月经周期中，不但下丘脑-垂体-卵巢轴、子宫和其他附性器官的组织结构及功能发生周期性的变化，机体的代谢、免疫、形态以至于精神心理活动等也发生程度不一的相应的周期性波动。成年女性各种功能、代谢及形态与月经周期同步的节律，称为月经节律（menstrual rhythm）。月经节律是人体生理功能最明显的近月节律。

1．下丘脑-垂体-卵巢轴激素分泌的月节律　卵巢雌激素（estrogen）与孕激素（progestogen）的分泌，直接受垂体释放的FSH和LH的调节；FSH和LH的释放则受控于下丘脑分泌的GnRH，FSH、LH的分泌又受雌激素和孕激素的反馈调节。一般情况下，中、小浓度雌激素单独作用（如在月经周期中的卵泡期早期）或雌激素与中、高浓度孕激素的共同作用（例如在卵巢黄体期）为负反馈调节作用；而高浓度的雌激素（例如在卵泡期晚期）则起正反馈调节作用。这些激素间的相互作用和影响，是激素合成、分泌及在月经周期中做节律性变动的一种重要调节机制。

月经来潮时，血中FSH、LH、雌激素和孕激素的浓度最低，雌激素的浓度在卵泡期早期呈缓慢增加趋势，于排卵前1～2d达到高峰，此后迅速下降，至黄体期中间又出现第二次高峰，此次高峰的峰值较小而持续时间较长；雌激素在月经周期中的这两次分泌高峰，前者是FSH对卵泡细胞作用的结果，后者是LH对黄体细胞的支持作用所引起的。血中孕激素在卵泡期一直保持在较低水平。此时血中的孕激素大部分是由肾上腺皮质分泌的孕烯诺龙（Pregnenolone）转化而成，只有少部分是卵泡细胞所分泌。在排卵前后，血中孕激素开始少量增加，排卵后，LH促使黄体细胞大量分泌孕激素和雌激素，血中孕激素浓度因而迅速升高，在排卵后6～9d达高峰；在月经周期的最后1～2d，黄体由于失去LH的支持而萎缩退化，血中孕激素和雌激素水平亦即迅速跌落。

卵泡期开始时，血中雌激素和孕激素的浓度均较低，它们对垂体FSH和LH的反馈抑制作用较弱，因而FSH首先开始增加，此后1～2d，LH也出现增加趋势。但雌激素和孕激素的负反馈作用还在，因而在卵泡期早、中期，FSH和LH分泌增加的速度缓慢。从排卵前一周即月经周期约第7天起，由于血中雌激素浓度升高，其负反馈作用增强，血中FSH的浓度有所下降，至排卵前2～3d，即月经周期的第10—11天，由于血中雌激素大量增加，它对下丘脑和垂体发挥正反馈作用，使下丘脑GnRH分泌增强，于是，血中FSH和LH浓度快速增加，特别是LH的升高更为明显。在雌激素浓度出现高峰后不久，在排卵前一天或当天，血中FSH和LH也达到高峰。大量LH作用于成熟卵泡，促使其破裂排卵。排卵后，由于黄体细胞分泌大量孕激素和雌激素，它们反馈性抑制GnRH、FSH和LH的分泌，因此血中FSH和LH浓度迅速下降，并一直维持于较低水平。一般认为，FSH和LH的分泌高峰之所以出现在雌激素高峰之后，是雌激素的正反馈作用所致。

2．月经节律与基础体温　在月经周期中，基础体温也发生有规律的变化，即卵泡期低于黄体期，其中以排卵日最低。育龄期女性基础体温的月经节律变化与雌激素和孕激素对中枢神经系统（特别是对体温调节中枢）的作用有关。雌激素作用于下丘脑前部的体温调节中枢，使体温调定点降低，因此，在血中雌激素浓度较高的卵泡期，基础体温较低；排卵前夕，血中雌激素浓度出现高峰，体温便进一步降到最低点。孕激素的作用与雌激素相反，它可使体温调定点升高，同时，还增强甲状腺激素的产热作用。在黄体期，与雌激素的降温作用相比，孕激素的升温作用占优势，因此，体温较排卵前高。

3．与月经节律有关的其他生理功能变化　成年女性的免疫功能往往因月经节律性变动而变化，她们对各种抗原和组胺的反应性往往在月经来潮的第3天为最高；哮喘、风疹等变态反应疾病也多在月经期间发作或加重。另外，青年女性患周期性精神病、癫、偏头痛、青光眼等也多发作于月经期或其前后。

（十二）生理功能活动的年节律

某些动物生命活动的年节律已为人们所熟知，如候鸟的迁徙、某些鱼类的季节性洄游、某些动物的冬眠、大型动物的季节性繁殖、鹿角的萌生与脱落、有毛动物的换毛、昆虫的繁殖与休眠等。动物生命活动的年节律不仅表现在整体的宏观现象上，而且也表现在器官、组织、细胞的微观结构和功能上。如鱼类做季节性洄游期间甲状腺活动增强；蟾蜍和蛙的迷走神经活动在冬季加强，血中Ach的含量也较其他季节高等。

人类的生理和心理功能也具有明显的年节律性。儿童身高的增长和体重的增加在一年中并不是均匀的，身高增长的高峰期在春季和夏初，体重增加的高峰期则在春、秋两季。美国明尼苏达大学的研究人员连续15年对健康男性受试者进行每日的观测，发现尿中17-羟类固醇的排泄量有昼夜节律、7日节律、月节律和明显的年节律，其峰值在秋末冬初，谷值在5月份。

人体免疫功能也有年节律性。日本人外周血中总淋巴细胞数和B细胞数在7—9月份最多，12—3月份最少；中性粒细胞数和巨噬细胞则在7—9月份最少，12—1月份最多，而欧美人外周血淋巴细胞数在12月份前后最多。外周血中各种免疫球蛋白含量的年节律峰值相位各不相同。IgA的峰值出现于11月份，IgG的峰值出现于7月份，IgM的峰值则出现于9月份。美国过敏性疾病患者血清特异性IgE的含量在11月份最高，在3月份最低；血清总IgE含量则是8月份和11月份较高，3月份和12月份较低。而非过敏性疾病患者血清IgE含量在9月份和11月份较多，2月份、8月份和12月份较少。

疾病的发生与季节性变化有关，同时也与各器官系统功能的年节律性变动有关。例如，呼吸功能冬天较弱、夏天较强，而肺炎等呼吸道疾病的发病率也是冬天较高。过敏性哮喘多发生在秋季，夏天发病较少，这些节律性变化与机体免疫功能的年节律有关。

1．年节律的性质　机体年节律具有自律性和温度补偿性。

（1）机体年节律的自律性：在光、温等条件没有季节性变化的恒定环境中，动物的生理活动仍然体现周期接近1年的节律性变动，提示机体的年节律具有一定的自律性。对软体动物、节肢动物、鱼类、两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类等共几十种动物进行的研究显示，多数动物均表现出近似年节律的存在，但其周期范围较大，短的只有7个月，长的可达15个月。

（2）机体年节律的温度补偿性：机体的年节律如同昼夜节律一样，也具有温度补偿性，即其周期在一定范围内可不受温度的影响，其温度系数Q10接近于1。如前文介绍的北美冬眠动物金背黄鼠的年节律性。

Blake把在自然环境中以幼虫越冬、初夏变态为成虫的甲虫分别饲养在15～25℃的5种温度条件下，观察其蛹化的时间规律。结果显示，虽然蛹化与环境温度有关，但始终受近似年节律的支配：在第一周期的蛹化期中没有蛹化的个体，必须再过41～44周，到第二周期的蛹化期才发生蛹化。在温度较高的情况下（22.5℃或25℃），全部幼虫都在第一周期蛹化；在低温情况下（15℃），大部分在第二周期蛹化，部分个体的蛹化推迟到第四周期；在中间温度（17.5～20℃），则分别在第一和第二周期蛹化。由此可见，尽管环境温度影响蛹化发生的时间，但是其基本周期的长度则无论在什么温度条件下都是相同的。

2．机体近似年节律与环境年节律同步的机制　机体的近年节律能够与环境年节律保持同步，与存在授时因子的参照有关。在环境因素中，每天的日照长度，或光周期（photoperiod）具有明显而规则的年节律，能准确反映回归年相位。在北半球，日照长度在冬至最短，此后逐渐变长，到夏至时最长，以后又逐渐缩短。实验研究表明，机体可根据光周期的变化，来调整自身的生理活动，即发生所谓的光周期反应（photoperiodic reaction）。光周期反应是一种测时反应，即对日照的时间长度作出的反应。

机体对光周期的反应具有临界点（critical point）效应。当日照长度处于某一临界值附近时，反应速率显著加快。引起长日照效应（long-day effect，如植物开花、昆虫开始发育、夏季繁殖动物的性腺增生等）所需的最短日照时间，或引起短日照效应（short-day effect，如长日照昆虫进入滞育状态、秋季繁殖动物的性腺增生等）所需的最长日照时间，称为临界日长（criticalday length）。与临界日长相应的暗期（黑夜）长度，称为临界暗期（criticaldark period）或临界夜长（critical night length）。光周反应在临界昼长附近变化速率陡然加快，使得机体在日照长度逐渐变化的过程中，以日照长度等于临界值的那些日子为界，呈现出两种明显不同的状态，即长日照效应和短日照效应。例如，在日照长度短于12h时，仓鼠睾丸萎缩；一旦日照长度等于或长于12h，仓鼠睾丸就发育增生，提示其临界昼长均为12h。根据光周期反应的这些特征，提示光周期反应可能是机体为使其近似年节律与环境年节律同步而对自身的节律相位进行调整的一种机制。