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节律性及时辰给药

时间:2022-03-13 理论教育 版权反馈
【摘要】:即CRH也呈脉冲式释放,从而造成ACTH及皮质醇的昼夜节律。如糖皮质激素用量过大,对促肾上腺皮质激素的抑制可持续2d,至第3个周期方能恢复正常节律。现已知这些紊乱主要是由于用药违反了时辰药理学的原理,扰乱了体内皮质激素的正常分泌节律所致。研究发现,长期应用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性疾病时,以采用隔日给药法为最佳,即把48h药物用量在早饭后08:00时一次服用,其疗效较每日用药好,不良反应小。

肾上腺皮质激素是最早发现有昼夜节律的激素,因而对其昼夜节律的研究也较为深入。人体皮质醇(cortisol,又名氢化可的松)的分泌样式有两个特点,其一是分泌呈阵发性,故其血浆和尿中的浓度常出现突发的、较大的峰形波动,不会长时间稳定于同一水平;其二是具有明显的昼夜节律性变化。研究发现,ACTH与皮质醇的分泌具有相同的昼夜变动规律。在入睡前后的6~8h,是这两种激素分泌的低潮期;随后逐渐增加,从睡眠后半夜进入高峰期,高峰期持续约4h,直到清晨觉醒后的1h左右,峰值出现于08:00左右(午夜至09:00时,分泌量为全天的70%),此后分泌量减少,转入一个持续约11h的觉醒间歇期。进一步研究发现CRH与ACTH及皮质激素具有相同的昼夜变化规律。即CRH也呈脉冲式释放,从而造成ACTH及皮质醇的昼夜节律。在人体上,其峰值出现于清晨觉醒时,谷值则在午夜。

长期大量应用糖皮质激素(如泼尼松、氢化可的松、地塞米松、倍他米松、促肾上腺皮质激素等)后突然停药可发生肾上腺皮质功能不全。如糖皮质激素用量过大,对促肾上腺皮质激素的抑制可持续2d,至第3个周期方能恢复正常节律。若在午夜给予糖皮质激素,即使剂量很小,次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。现已知这些紊乱主要是由于用药违反了时辰药理学的原理,扰乱了体内皮质激素的正常分泌节律所致。因此,若必须用糖皮质激素作长期替代疗法,其给药方法可采取两种:①可的松、氢化可的松等作用时间短的药物,每日1次,于清晨给药;②泼尼松、泼尼松龙等作用时间长的中效制剂,隔日1次,于清晨给药。这样可以减轻对下丘脑-脑垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制,从而减少肾上腺皮质功能下降甚至皮质萎缩的不良后果。对于肾上腺皮质功能减退症患者,需终身服用生理替代剂量的肾上腺皮质激素;对未发生应激状态的患者每日用可的松或氢化可的松,通常将每日总量的2/3在清晨服用,另1/3量在下午服用。因糖皮质激素可抑制患儿的生长和发育,如果小儿确有必要长期使用,应采用短效(如可的松)或中效制剂(如泼尼松),避免使用长效制剂(如地塞米松)。口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用。

对于严重或持续状态的哮喘为防止夜间肺功能骤降,研究发现15:00给药优于08:00和20:00给药,15:00给药还可使次日04:00的支气管肺泡的炎性细胞显著减少,而08:00时和20:00无此变化。18:00以后给药可能对肾上腺皮质激素的分泌有明显抑制作用,15:00几乎无此作用。

治疗肾上腺皮质增生,而致雄性激素分泌过多“肾上腺性征异常征”时,为有效发挥皮质激素对垂体分泌促皮质激素的抵制效应,宜采用夜间给予最大剂量,下午剂量较小,中午剂量最少,早晨不给予。

研究发现,长期应用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性疾病时,以采用隔日给药法为最佳,即把48h药物用量在早饭后08:00时一次服用,其疗效较每日用药好,不良反应小。临床研究证明,每日4次以相同间隔给予泼尼松龙2.5mg,可使肾上腺皮质激素分泌减少50%;若在08:00时一次给予10mg,则对肾上腺皮质激素分泌几乎无影响。

在治疗系统性红斑狼疮时,选择糖皮质激素多选用泼尼松、甲泼尼龙,而不常选用地塞米松,主要是地塞米松是长效制剂,对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强。在糖皮质激素的用法上,多采用注射剂型的地塞米松和甲泼尼龙,于09:00给药1次。

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