肾脏替代治疗在的应用

一、治疗指征、时机和目标

急性肾功能不全（acute renal dysfunction，ARD）是重症监护病房（intensive care unit，ICU）常见的综合征，其发生率约占ICU患者的10%。大约50%的ARD患者需要进行肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT），而RRT的治疗可以是临时性的，也可能是永久性的。即使现今在重症医学和肾脏病学方面已有较大发展，但ARD的病死率仍然较高。ARD患者因体内代谢产物排出障碍而产生一系列问题，包括水、电解质紊乱和酸碱失衡等，最终导致氮质血症或尿毒症。

在重症患者中所进行的任何形式的RRT都是在模仿肾脏的生理功能。RRT主要目的是代偿或替代因ARD而迅速丧失的肾脏功能，以保证足量和高质量完成血液净化，维持和恢复机体内环境稳定，避免并发症发生，达到良好的临床耐受性，有利于肾脏和其他器官功能恢复。持续RRT有助于达到上述目的。ARD引起的内环境紊乱包括容量超载、含氮的代谢产物聚积、高血钾、代谢性酸中毒，甚至尿毒症。ICU患者很早便可发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），其临床表现往往不如所谓院外获得性ARD突出。因此，对ICU患者启动RRT的决定常依据的是AKI的早期临床表现，如长时间少尿等。过去，只有当ICU患者因ARD导致危及生命的并发症、采用其他治疗方法不能奏效时才开始考虑启动RRT治疗。危及生命的并发症包括：可引发心搏骤停的严重酸中毒、威胁生命的高钾血症、引起心力衰竭的水中毒、导致心包炎或脑病的尿毒症以及各类中毒。然而，近年来随着对ICU患者ARD病理生理学认识的不断加深，RRT指征和方法有了很大改变，RRT已不仅局限于肾功能不全时的替代治疗（见表1－1）。虽然明确尿毒症的临床表现（心包炎、神经病变和昏迷）是启动RRT的绝对指征，但在ICU，很少有医师等待典型的尿毒症出现后才启动RRT。另外，尿毒症伴有的厌食、恶心、呕吐和神志改变并非特异性表现，有时很难与重症疾病本身产生的类似临床表现鉴别分明。因此，进展性氮质血症常成为AKI患者RRT指征。迄今，尚不存在对ICU患者启动RRT的明确临界值。一般认为，血尿素氮（BUN）为17．85～39．27mmol／L，或血肌酐在309．4～442μmol／L是启动RRT的参考指标。

表1－1　ICU患者RRT指征

由于水钠潴留产生容量超负荷是ARD常见并发症，在ICU发生率高达30%～70%。虽然常使用利尿药降低少尿的发生，但没有证据显示利尿药对ARD患者有益。容量超负荷患者发生并发症和死亡风险明显增加。因此，对利尿药无反应的严重容量超负荷患者应启动RRT。事实上，对ICU患者而言，RRT的应用标准更多的是依据预测会发生容量超负荷的少尿情况，而较少根据血尿素氮或血肌酐水平的升高。有研究显示，若以少尿超过8～12h为重症患者RRT指征而不必等到血尿素氮或肌酐达到阈值才进行RRT的话，患者住院30d病死率或在院病死率可明显降低。这样，对AKI患者而言，RRT指征应为RIFLE标准的损害（injury）期，或AKIN标准的第2期。

RRT的指征，除了减轻ARD本身引起的严重并发症外，还应包括缓解或改善因多器官功能不全（multiple organ dysfunction，MODS）所致内环境紊乱。例如，RRT可作为针对非少尿或非无尿的容量过负荷患者液体管理措施之一而应用于ICU患者。即使存在急性心力衰竭，通过RRT去除过多的容量负荷也可保证患者得到充足的营养支持和恰当的液体治疗。

有高达约50%的严重感染或感染性休克患者可合并AKI，但在严重感染合并AKI的ICU患者中，氮质血症并非是突出的临床表现。对此类患者，其他指标如长时间少尿或难于纠正的严重代谢性酸中毒可成为启动RRT指征。有证据支持连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）有助于去除因全身感染（sepsis）和全身炎症反应（systemic inflammation response syndrome，SIRS）所引发的炎症介质和细胞因子的论点。在临床，CRRT已成为严重感染患者的辅助治疗措施。无论从理论上还是从临床应用中都不难体现，CRRT较间断RRT对血流动力学不稳定或严重高分解代谢的ARD患者具有明显优势。据一份在全球范围ICU进行调查的统计资料表明，近80%ICU应用CRRT治疗ARD患者。但是，近年来也有研究认为CRRT并不能改善所有严重感染患者预后，但可能改善严重感染合并AKI患者预后。RRT不但可应用于顽固性心功能衰竭、急性肝衰竭等患者，也可预防造影剂所致肾功能损害。ICU患者何时开始RRT是个非常复杂的问题，并受多种因素影响。早先，只有当出现ARD所致威胁生命的严重并发症时才启动RRT，而近来有证据支持早期进行RRT的观点。RRT总体目标是延长生存时间，为改善器官功能和实施其他治疗创造条件和赢得时间。

二、治疗原理

“透析”可从字面理解为“通过”，是RRT基本机制之一，其物理原理为在半透膜两侧的溶液中溶质和水的流动方向与各组分溶质的浓度梯度相关。理论上，在允许分布的空间内，半透膜两侧存在浓度梯度的同一溶质通过弥散方式可使其浓度梯度降为零，即膜两侧同一溶质浓度相等。水和低分子量分子能够通过滤膜孔，而较大分子量分子是否能被滤膜“筛出”要依赖膜孔孔径大小。RRT包含各种类人工滤膜和技术方法，应用何种材料和模式要因患者具体病情而定。

溶质通过半透膜孔径的机制主要分为两类：弥散（透析）和对流（超滤）。图1－8显示的是RRT中常用的弥散和对流原理的示意图。弥散时，溶质通过半透膜的通量（Jx）与该溶质在膜两侧的浓度梯度（dc）、温度（T）、弥散系数（D）、膜厚度（dx）和表面积（A）成函数关系，其公式为：Jx＝DTA（dc／dx）。由于透析是血液和透析液通过逆流交换原理进行弥散的动态过程，血液中溶质的清除率远非上述静态公式所表述的那样简单。清除率（K）＝［（Qbi×Cbi）－（Qbo×Cbo）］／Cbi其中，Qbi和Qbo分别为滤器入口和出口血流速度；Cbi和Cbo分别为某溶质在滤器入口和出口的浓度。透析清除率也可表达为：K＝（Qdo×Cdo）／Cbi，其中Qdo是透析液流速；Cdo是溶解于透析液中被清除溶质在流出滤器时的浓度。

对流是指在静水压或渗透压差作用下水由高静水压或高渗透压一侧通过半透膜向对侧流动的过程，溶解在水中且能透过半透膜口径的溶质也随水进入膜的另一侧，从而将该溶质清除（图1－8），这也称之为“溶剂牵拉”。溶质对流通量（Jf）的维持需要半透膜两侧的持续压力梯度——跨膜压（TMP），跨膜压推动液体（血浆中水）及其溶解的晶体溶质成分流向膜的另一侧，这一过程与膜通透系数Kf相关。由于膜孔径小，因此血浆内胶体分子和血细胞不能以超滤形式通过半透膜。Jf＝Kf×TMP，TMP＝Pb－Pd－π。Pb为血液静水压，Pd为超滤液静水压，π为胶体渗透压。一旦超滤出现，不同溶质通过半透膜的速率差异较大，其取决于膜的排斥系数（σ），σ对白蛋白为1，对小分子物质如尿素则为0。某溶质的筛过系数（S）与其排斥系数成反向关系，即S＝1－σ。在临床，S是通过计算超滤液溶质浓度与其在血浆浓度的比值而获得。因此某溶质（X）在对流过程中转运总量（Jc）可计算为：Jc＝UF×［X］UF，UF为超滤液体积，［X］UF为X溶质在超滤液中浓度。由此，我们可以推导某溶质对流清除率（K）：K＝Qf［X］UF／［X］PW，其中Qf为设置的超滤率，［X］UF／［X］PW为超滤液溶质浓度与其在血浆中浓度比值（即为筛过系数，S）。我们可通过上述公式计算，当S为1时，某溶质清除率等于超滤率。

图1－8　水和溶质依照弥散和对流原理通过半透膜模式

虽然弥散和对流在物理原理上有明显差别，但在临床治疗时，若两种模式同时进行时，两者的作用差异则很难区别。

三、治疗方法

早先RRT多采用动脉—静脉回路，由于存在血流速度慢和凝血问题而未在ICU常规应用。1983年以后，因血泵的出现和体外循环系统的建立，静脉—静脉RRT才逐渐在临床应用。随着电子技术的发展，更加智能化和性能卓越的血液净化机器不断被研发和应用于临床。现在，动脉—静脉RRT已不再应用于临床，其缺陷主要是：血流速度慢、净化效率低下、动脉置管时间长、需要足够的平均动脉压才能维持RRT的血流速度。另外，动脉置管也存在并发症：出血、动脉远端缺血、动脉血栓、损伤性瘘以及假性动脉瘤等。随着紧凑而有效的蠕动血泵问世，静脉—静脉途径已取代动脉—静脉途径。

RRT主要分为两类：CRRT和间断性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）。实际技术方法的应用主要基于对流原理（血液滤过）、弥散原理（血液透析），或两种机制相结合（血液透析滤过）。至于哪项RRT技术方法更适用于ICU患者仍有争论，主要取决于运用不同RRT模式的经验、掌握不同技术方法的能力，以及对病情和治疗效果的判定。IHD是针对ARD患者采取每天或间隔数天血液透析的治疗方法，每次治疗时间可持续3～5h，血液流速250～500ml／min，透析液流速500ml／min，根据临床情况设定超滤率；可选用低通量膜，如铜纺或血纺膜，滤膜平均表面积为1～1．5m2。理论上，CRRT在治疗效果和安全性方面优于IHD，但CRRT也具有局限性和缺陷。CRRT主要优势包括保障血流动力学相对稳定性，这在循环状态不稳定或需要清除大量水的患者中更为重要；水和溶质的转移更为和缓，此优势在脑水肿患者中更显突出；清除溶质和纠正电解质及酸碱失衡效果更佳。但是CRRT也有局限性，包括连续抗凝、患者制动、占用更多资源，如增加ICU监测和护理负荷等，并且提高了医疗费用。

缓慢低效血液透析（slow low－efficiency dialysis，SLED）或持续的低效率延长透析（sustained low－efficiency extended dialysis，SLED）是RRT在ICU中运用的变换模式，治疗处方为运用常规血液透析机和滤器进行较长时间的低血流速和低透析液流速的血液透析，透析液流速和血液流速均降低为100～200ml／min。SLED通常持续时间为10～12h。SLED较CRRT优越之处在于：增加了患者活动性，降低对抗凝需求，减少ICU监测和工作负荷，且可维持患者有效血容量和血流动力学稳定。缓慢持续超滤（slow continuous ultrafiltration，SCUF）是RRT的另一种变换模式，治疗处方为运用常规RRT机，设置透析液流速为零且不给予置换液，产生单纯超滤效应，可每天24h持续进行，也可每天仅进行数小时。SCUF常采用高通量透析膜，适用于单纯容量超负荷而不具备其他RRT指征患者（如急性心功能衰竭或肝硬化合并腹水）。操作参数见图1－9。由于超滤液流速较低，滤膜的表面积通常较小。使用SCUF时要特别控制超滤系统，以免丢失体液过多而造成低血容量状态。由于超滤速度过低，因此SCUF仅适用于容量控制治疗而不适用于需要血液净化治疗的患者。

持续静脉—静脉血液滤过（continuous veno－venous hemofiltration，CVVH）通常运行时间较长，甚至持续数周时间。CVVH运用高通量滤膜，溶质转运机制主要为对流原理。CVVH操作参数见图1－9，在产生超滤液的同时使用置换液部分或全部替代丢失的液体。CVVH各管路液体流速由泵控制，超滤率可明显高于SCUF。在动脉端常规使用肝素以免管路发生凝血。置换液可在滤器前输注（前置换、前稀释），也可在滤器后输注（后置换、后稀释）。为达到与后置换同样的滤过效应，使用前置换时应适当提高超滤率。由于超滤液的丢失可由与正常细胞外液成分相近的置换液部分或全部替换，因此CVVH既可用于血液净化治疗，也可用于机体血液容量的调节与控制。当血流速度设定后，平均超滤率（滤过分数）最好不超过总体血液流速的20%。

持续静脉—静脉血液透析（continuous veno－venous hemodialy－sis，CVVHD）是通过静脉通路并运用泵装置将血液进行净化的过程。最初CVVHD使用低通量膜如铜纺膜，并且透析液逆向流速为15～20ml／min。由于使用透析膜的特性、透析液逆向流动特点以及与血液之间形成的浓度梯度，因此CVVHD突出的清除溶质机制为弥散原理。CVVHD所产生的超滤作用并不对机体液体容量调节产生影响，因此CVVHD不需要给予置换液输注。由于泵的出现，可控制并提高血液流速和透析液流速；具有较大表面积的改良式纤维膜如三醋酸基膜已有效应用于临床。虽然透析液流速缓慢时，弥散作用可达到饱和状态，而加快透析液流速，尽管弥散作用不能达到充分状态，仍可增加对小分子量溶质的清除。运行CVVHD时根据临床需要，控制透析液进入和流出滤器的速度，并且控制超滤容积达到满意水平。

持续静脉—静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）是结合滤过与透析的血液净化形式。CVVHDF通常使用高通量透析膜进行持续血液透析和持续超滤，主要清除小分子量溶质，也可清除中分子和大分子量溶质。透析液通过与血流逆向流动，最大程度利用浓度梯度进行溶质清除，而滤过则通过膜内外压力差变化以对流方式清除溶解于水中的溶质，丢失的体液由置换液通过前稀释或后稀释方式的输注予以部分或全部替代。近来也有同时使用前后稀释进行置换液输注的，目的在于结合两种方式的优势。由于CVVHDF同时采用了弥散和对流机制，因此它可清除从小分子到大分子量溶质。

高容量血液滤过（high－volume hemofiltration，HVHF）单纯采用滤过（对流）方式进行血液净化。有两种运行方式：持续HVHF和脉冲式HVHF。前种方式采取24h连续滤过方法，液体交换量＞3L／h，最多全天交换液体量可达80L。由于大交换量特点，因此持续HVHF要求血流和置换液流速都非常高。脉冲式HVHF可每天运行3～6h，交换量为6～8L／h，其余时间患者仍可进行标准CVVH治疗。HVHF有利于患者血流动力学稳定，如可降低患者对血管活性药物的依赖。

目前在临床常用CRRT模式和常规剂量见图1－9。

图1－9　临床常用CRRT模式和常规剂量

注：深色三角代表血流方向；浅色三角代表透析液／置换液流动方向

四、治疗剂量

无论是CRRT还是IHD，目前还不知道其恰当剂量或最佳剂量，而这也正是需要关注和研究的领域。有资料显示，实际给予的RRT剂量往往低于处方剂量，其原因众多，包括导管通畅问题和提前终止治疗。在决定ICU患者RRT剂量时，医师要注重于RRT的肾脏指征和非肾脏指征。有研究显示，当RRT剂量由20ml／（kg·h）增加至35ml／（kg·h）时，治疗后生存率有明显改善。

五、常见并发症

RRT主要并发症与血浆内水和溶质的快速转移、血管通路设置、抗凝技术以及透析膜的相容性等有关。急诊IHD过程中常发生低血压，从而减少了溶质的清除并降低透析效率，同时减少了肾脏血流灌注并进一步加重肾小管坏死。透析低血压常起源于超滤过程中清除了过多水，也可能由于水从血管中清除速度明显快于组织间隙或细胞内的水流入血管内速度，这一现象在神经—心血管系统调节和反射机制受损患者中显得尤为突出。对此类患者，开据RRT处方时要格外谨慎，特别需要准确评估患者循环容量状态，密切观察患者对RRT的反应性。

在透析过程中由于溶质快速从血液清除，血浆渗透压出现短暂而迅速下降，导致水很快进入脑细胞内，引起急性脑水肿，产生透析失衡综合征。此类脑水肿常为自限性，其临床表现为恶心、呕吐、头痛、意识改变、淡漠，少数患者可出现昏迷或癫样发作。避免初始透析剂量过大可预防失衡综合征发生。

体外循环管路中的血凝块可导致血液丢失、透析效率降低，并且因更换管路而增加医疗费用。肾衰竭患者常合并凝血机制障碍而存在出血倾向，因此在RRT时不需要全身抗凝。局部抗凝（肝素和柠檬酸盐）可替代传统的全身肝素化方法。

六、主要争议

目前不存在理想RRT治疗策略。迄今，有关比较间断和持续肾脏替代治疗的研究并未给出明确的答案，且在一定程度上具有误导性。全球范围内，更多的医疗单位采用持续肾脏替代治疗，其原因在于操作简便并可根据重症患者的需要有针对性地治疗急性肾脏功能损害。实际上肾脏替代治疗同ICU其他治疗（如机械通气、抗菌药物应用、血管活性药物和正性肌力药物输注等）一样需要依据病情动态调整治疗方案（如CRRT超滤率剂量）。因此，是否应用连续、连续—间断交替、完全间断RRT要根据患者病情变化和肾功能状态、仪器运行环境和条件是否符合要求、操作者是否能胜任等诸多因素权衡选择。对重症患者而言，目前在RRT模式（弥散、对流或两者结合）的选择方面仍未达成共识，选择某种模式就会比其他模式更加优越的论点似乎也没有科学依据。争议的焦点仍然是RRT的机制是否满足患者病情恢复的需要。因此，对于ICU患者在RRT治疗期间根据患者情况不断调整或变换模式也是可以理解的。以笔者经验而言，CVVHDF似乎可以成为重症患者进行RRT的通用方式，由于其结合了弥散与对流机制的优势，因此它可以最大限度上清除从小分子到大分子量溶质。另外，CVVHDF的易操作性，也使它可以成为ICU患者理想的RRT模式：即使在较大交换量的情况下，仍可由护士进行操作。

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