原子弹在日本投放后，奥本海默引用了印度史诗《薄伽梵歌》里的诗句自我忏悔：“现在我成了死神，世界的毁灭者。”爱因斯坦也深感痛悔，他认为给罗斯福总统寄出的那封信，是自己一生所犯的最大的错误。1954年，核反应堆的设计师费米患癌症去世，冯·诺伊曼也因参与比基尼岛上的核试验遭受核辐射。稍后，苏联的马雷舍夫和中国的邓稼先也没有逃脱厄运，即便是奥本海默，也只活到了62岁。冯·诺伊曼认为，既然原子弹可以制造出来，那么，寄希望于独裁者的良心发现是不足取的。冯·诺伊曼的亲人中有不少死于对纳粹的恐惧，有些是在他们移居美国以后。
战后，对冯·诺伊曼那样的实干家来说，有太多有关民生和建设的事情要做。即便在1944年，洛斯阿拉莫斯同僚们最忙碌的时候，他也抽空对经济学做了全面思考，那一年，他与经济学家摩根斯坦合著的《博弈论与经济行为》正式出版，立刻获得凯恩斯母校剑桥大学的经济学家斯通（1984年诺贝尔奖得主）的赞誉，并被称为凯恩斯的《就业、利息和货币通论》之后最重要的经济学教科书。说到博弈论，它本是应用数学的一个分支，后来在经济理论和应用中发挥了重要作用，同时教导商人如何运作以赢取最大利润。
最早提出博弈问题的是法国数学家波莱尔，他以创建实变函数论里的波莱尔集闻名，同时也是一位著名的政治家和教育家。他首先定义了策略的应对，提出了最优策略、混合策略、均衡策略、两人与多人对策、零和与非零和对策等问题。零和对策给竞争者的支付总和为零或常数，而非零和对策的支付总和是可变的。前者一个竞争者的所得恰好是另一个竞争者的所失，后者竞争者可以同时有所得或有所失。
1928年，柏林大学无薪讲师冯·诺伊曼发表了第一篇重要的博弈论文章《关于伙伴游戏理论》，利用一个表示讨价还价能力的矩阵建立了关于零和两人对策的极大极小定理，后来成为博弈论的基石和中心定理。作为一个应用，冯·诺伊曼讨论了合作对策问题，特别考虑了零和三人对策中有两方联合的情形。为此他引入了数学中的特征函数概念，明确给出了一般的博弈方案，并在附加条件下证明了，多人对策问题的解是存在并且唯一的。
1932年，冯·诺伊曼在普林斯顿的一个数学研讨班上，做了一个报告。从数学的角度指出了经济问题的解决方案，可谓是一种新型的扩张经济模型：所有商品以尽可能低的成本和尽可能大的量生产。这是一种理想的模型，一旦达到最大的增长率，就会自动产生一个动态的平衡。1945年，这篇报告被译成英文在英国重新发表，标题是《普遍经济均衡的一个模型》。大约半个世纪以后，此文被公认为是数理经济学最重要的论文。
冯·诺伊曼把经济学引入具有线性、非线性编程和未来发展动力模型的科学，使人们能够更好地理解计划经济和市场经济的无为及有为所在。迄今为止，包括萨缪尔森在内的六位诺贝尔经济学奖得主承认自己的工作受到冯·诺伊曼的影响，还有十多位获奖者的工作是对他创立的博弈论的直接发展或应用，其中最著名的一位是数学家、电影《美丽心灵》的原型约翰·纳什。这些经济学家来自美国、英国、德国、苏联和以色列，即使在日本，也有经济学家遵循他倡导的模式。战后日本的国家政策是，“努力在10年内将实际收入增加一倍”。
虽然如此，西方仍有一些经济学家对冯·诺伊曼的理论不以为然，甚至心生怨恨，这部分是因为存在着种种误解，更主要是因为他是经济学专业的一个闯入者。随着时间的推移和实践的检验，这些误解逐渐消除。今天，冯·诺伊曼被公认为是博弈论的创立者，也是现代经济学的重要分支数理经济学的开拓者。萨缪尔森发出由衷的赞叹：“冯·诺伊曼是无与伦比的，他不过在经济学领域蜻蜓点水，这一领域便今非昔比了。”
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