肺动脉扩张与肺动脉高压区别

肺高血压,是一大类以肺动脉压力增高,伴或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病,往往引起右心功能衰竭甚至死亡.肺高压包括肺动脉高压、肺静脉高压和混合性肺高压,目前可将肺高压分为5大类.肺高血压已成为一类严重威胁人类身心健康的常见疾病.

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是指孤立的肺动脉血压增高,而肺静脉压力正常,主要原因是小肺动脉原发病变或其他的相关疾病导致肺动脉阻力增加,表现为肺动脉压力升高而肺静脉压正常.

特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)是肺动脉高压的一种,指没有肺动脉高压基因突变和明确危险因素接触史的一类特定疾病.

【定义】　肺高血压的诊断标准:在海平面状态下、静息时,右心导管检查肺动脉平均压(mPAP)≥25mmHg.正常人mPAP为(14±3)mmHg,最高不超过20mmHg.mPAP在21～24 mmHg为临界肺高血压.

【遗传学与流行病学】　目前研究证实,转化生长因子β超家族的骨成形蛋白2型受体基因(BMPR2)的是肺动脉高压最重要的遗传易感基因,主要参与血管壁细胞增殖调控.超过70%的家族型遗传性肺动脉高压存在BMPR2基因突变,11%～40%散发型遗传性肺动脉高压存在BMPR2基因突变.另外,ALK-1或Endoglin基因突变也与肺动脉高压相关.

目前我国肺动脉高压中,特发性肺动脉高压约占32%,先天性心脏病相关肺动脉高压占31%,结缔组织病约占15%.与欧美发达国家相比,我国先天性心脏病,尤其是艾森门格综合征相关肺动脉高压患者所占比例较高,而门脉高压和HIV感染相关肺动脉高压诊断较少.与其他发展中国家相比,我国血吸虫病相关肺动脉高压目前诊断极少.基于对肺动脉高压认识上的差距,可能有较大部分人群被漏诊误诊,实际发病情况可能被远远低估.

【发病机制】　肺动脉高压的发病机制至今尚未完全阐明.目前认为肺血管阻力增加的机制包括血管收缩、肺动脉增殖和闭塞、炎症和血栓形成.血管收缩与肺动脉平滑肌细胞的钾通道功能或表达异常及内皮功能紊乱有关.内皮功能紊乱可导致一氧化氮(NO)和前列环素等舒血管因子合成减少,而血栓素A2和内皮素1等缩血管和促增殖因子过度表达.在肺动脉高压患者血浆中发现血管活性肠肽等舒血管因子和抗增殖因子水平下降.舒血管因子和缩血管因子稳态失衡可导致小肺动脉张力增加,内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞增殖引起小肺动脉重构,胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质合成增加.另外,炎症细胞和血小板通过5-羟色胺途径参与肺动脉高压的病理生理过程.

【临床分类】　最新分类为2008年美国Dana Point会议肺循环高压临床诊断分类见表8-1.

先天性心脏病相关性肺动脉高压的临床分类(表8-2)主要依据分流的类型和缺损大小、相关的心外畸形以及矫正情况,这些因素均会影响PAH和艾森门格综合征的发生、发展及预后.艾森门格综合征(A类)可由简单畸形和复杂畸形(约占30%)引起.在单一缺损中室间隔缺损发生率最高,其次是房间隔缺损和动脉导管未闭.2岁以上室间隔缺损患者有10%发生PAH,而房间隔缺损者仅4%～6%会发生.对于大的缺损,几乎所有的共同动脉干患者、50%室间隔缺损患者以及10%房间隔缺损患者会发生PAH和肺血管病.在房间隔缺损患者中静脉窦缺损者PAH发生率较高(约16%).较大缺损(直径>1.5cm)者中有50%会发生PAH.在某些小缺损(C类)(室间隔缺损<1cm,房间隔缺损<2cm)患者中仅3%出现肺动脉高压,发生PAH的确切病理生理机制目前尚不清楚.另外,在某些"成功"进行心脏缺损矫正术的患者(D类),可以出现严重的PAH.究竟是术前患者肺血管就已经呈现不可逆的改变,抑或是尽管成功进行了手术,但肺血管病变仍进行性加重,目前尚不清楚.通常早期矫正术可以预防PAH的发生.

表8-1　2008年Dana Point会议肺循环高压临床诊断分类

表8-2　先天性心脏病相关性肺动脉高压的临床分类
(2008年Dana Point会议更新)

【临床表现】

1.症状 肺动脉高压本身没有特异性临床表现.临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难,都应考虑到PAH的可能.PAH的症状还包括疲乏、虚弱无力、胸痛、晕厥、腹胀等.只有严重病例才会于静息状态下出现症状.气短往往标志肺动脉高压患者出现右心功能不全.而当患者发生晕厥或眩晕时,则往往标志患者心排血量已经明显下降.需要强调,肺高压患者首发症状至确诊的时间与预后有明确的相关性,因此病历采集时应准确记录首发症状的时间.当患者有发生PAH的高危因素时,如HIV感染、门脉高压、先天性心脏病、贫血和鼻出血、危险因素接触史、减肥药服用史等,更应考虑到PAH的存在.

2.体征 右心扩大可导致心前区隆起,肺动脉压力升高可出现P2亢进;肺动脉瓣开放突然受阻出现收缩早期喷射性喀喇音;三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区的收缩期反流杂音;晚期右心功能不全时出现颈静脉充盈或怒张;下肢水肿;发绀;右心室充盈压升高可出现颈静脉巨大"a"波;右心室肥厚可导致剑突下出现抬举性搏动;出现第三心音表示右心室舒张充盈压增高及右心功能不全,约38%的患者可闻及右心室第四心音奔马律.

需要强调与肺动脉高压相关疾病的特殊体征往往可提示诊断.

(1)左向右分流的先天性心脏病出现发绀和杵状指(趾),往往提示艾森门格综合征;差异性发绀和杵状趾(无杵状指)是动脉导管未闭合并肺动脉高压的特征性表现.

(2)反复自发性鼻出血、体表皮肤毛细血管扩张,往往提示遗传性出血性毛细血管扩张症.

(3)皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸形、外周血管杂音等是结缔组织病的征象.

(4)肩胛部收缩期血管杂音往往提示肺动脉狭窄或慢性血栓栓塞性肺高压.

(5)两肺下野闻及血管杂音提示肺动静脉瘘.

【辅助检查】

1.心电图 心电图有提示肺动脉高压的诊断价值.约87%患者心电图可提示右心室肥厚,79%患者出现电轴右偏.心电图在肺动脉高压诊断中的价值有限,其敏感性仅为55%,特异性为70%.肺动脉高压很少出现室性心律失常,晚期可出现心房扑动、心房颤动等房性心律失常.

2.胸部X线检查 约90%肺动脉高压患者首次就诊时可表现为胸片异常.常见征象有:①肺动脉段凸出及右下肺动脉扩张,伴外周肺血管稀疏"截断现象";②右心房和右心室扩大.胸部X线检查还助于发现原发性肺部疾病、胸膜疾病、心包钙化或者心内分流性畸形.胸部X线检查对于中、重度的肺动脉高压患者有更高的诊断价值,胸部X线正常并不能排除肺动脉高压.

3.肺功能和动脉血气分析 肺功能和动脉血气分析有助于发现潜在的肺实质或气道疾病.肺动脉高压患者肺功能往往表现出呼吸中期流速下降(MEF50可下降至50%～61%预计值),弥散功能轻中度下降(一般为40%～80%预计值),而肺总量和残气量往往正常.结缔组织病相关肺动脉高压的弥散功能下降尤为明显.动脉血气分析提示氧分压一般正常或仅轻度下降,PCO2往往下降,与肺泡过度通气有关.

4.超声心动图 超声心动图是筛查肺动脉高压最重要的无创性检查方法,在不合并肺动脉口狭窄、肺动脉闭锁及右心室流出道梗阻时,肺动脉收缩压(sPAP)等于右心室收缩压(RVSP).可通过多普勒超声心动图测量收缩期右心室与右心房压差来估测RVSP.

超声心动图提示肺动脉高压的征象有:三尖瓣反流速度增加、肺动脉瓣反流速度增加、右心室射血到肺动脉加速时间缩短、右心房和左心室扩大、室间隔形状及功能异常、右心室壁增厚及主肺动脉扩张等.

超声心动图在肺动脉高压诊断中的重要价值有①估测肺动脉收缩压.②评估病情严重程度和预后:包括右心房压、左右心室大小、三尖瓣收缩期位移(TAPSE)、Tei指数以及有无心包积液等.③病因诊断:发现心内畸形、大血管畸形等,并可排除左心病变所致的被动性肺动脉压力升高.

5.肺通气灌注扫描 肺通气灌注扫描是肺高压诊断流程中的重要检查项目之一,肺动脉高压时肺灌注可以完全正常或表现为外周非节段分布的灌注缺损.另外,其诊断慢性血栓栓塞性肺动脉高压的敏感性优于CT肺动脉造影,正常或轻度异常排除慢性血栓栓塞性肺动脉高压的敏感性为90%～100%,特异性为94%～100%.

6.胸部CT、高分辨率CT(HRCT)及CT肺动脉造影(CTPA) 主要目的是了解有无肺间质病变及其程度,肺及胸腔有无占位病变,肺动脉内有无占位病变,血管壁有无增厚,肺主动脉及左、右肺动脉有无淋巴结挤压等.HRCT有助于发现间质性肺疾病和肺气肿的细微病变.HRCT是诊断肺静脉闭塞病的重要手段,特征性征象有间质性肺水肿、肺实质弥散性毛玻璃样改变、小叶间隔增厚,纵隔淋巴结肿大等.CTPA可使大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压确诊,还可以筛查出有肺动脉内膜剥脱术适应证的患者.

7.睡眠监测 约有15%阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺动脉高压,肺动脉高压患者应常规进行睡眠监测.

8.心脏MRI 可以直接评价右心室大小、形状和功能等,还可以测量每搏量、心排血量、肺动脉扩张能力及右室厚度等参数.心脏MRI是随访期间评价血流动力学参数的重要无创手段,如与基线比较每搏量下降、右心室舒张末期容积增加、左心室舒张末期容积减少提示患者预后较差.

9.血液学检查及自身免疫抗体检测 对所有疑诊肺动脉高压的患者均应常规进行血常规、血生化、甲状腺功能、自身免疫抗体检测、HIV抗体及肝炎相关检查等,以便进行准确的诊断分类.约40%特发性肺动脉高压患者抗核抗体阳性,通常滴度<1∶80.

10.右心导管检查 右心导管检查不仅是确诊肺动脉高压的金标准,也是指导制定科学治疗方案必不可少的手段.以下指标是右心导管检查过程中所必须获得的参数:①心率、体循环血压和动脉血氧饱和度;②上下腔静脉压力、血氧饱和度和氧分压;③右心房、右心室压力和血氧饱和度;④肺动脉压力、血氧饱和度;⑤心排血量、心脏指数(CI);⑥全肺阻力;⑦肺动脉阻力;⑧体循环阻力;⑨肺毛细血管嵌压(PCWP).

注意:对分流性先天性心脏病患者心排血量的计算应采用Fick方法,对无心内外分流患者心排血量的测量应采用温度稀释法.

11.急性肺血管扩张试验 部分肺动脉高压,尤其是特发性肺动脉高压发病机制可能与肺血管痉挛有关,肺血管扩张试验是筛选这些患者的有效手段.

目前国际上公认可用于急性肺血管扩张试验的药物有4种:依前列醇、腺苷、一氧化氮(NO)和伊洛前列素.国外常选择NO或依前列醇进行急性肺血管扩张试验,过去我国仅有腺苷可供选择.由于NO试验相对复杂,目前国内推荐试验药物为静脉泵入腺苷或雾化吸入伊洛前列素,其使用方法见表8-3.

表8-3　急性肺血管扩张试验药物使用方法

终止急性肺血管扩张试验的指征包括以下情况:①体循环收缩压下降超过30%或低于85mmHg.②心率增加超过40%或> 100/min.③心率低于60/min并出现体循环低血压.④发生不可耐受的不良反应.⑤肺动脉压下降达到目标值.⑥血管扩张药已应用至最大剂量.

急性肺血管扩张试验阳性标准:mPAP下降幅度超过10mmHg并且绝对值≤40mmHg;心排血量增加或至少不变.必须同时满足此两项标准,才可将患者诊断为试验结果阳性.对于基础mPAP<40mmHg的患者,由于这类患者进行急性肺血管扩张试验的资料有限,目前尚没有相关的阳性标准.

特发性肺动脉高压患者中仅约10%急性肺血管扩张试验呈阳性,阳性患者可以口服钙通道阻滞药(CCBs)治疗.但治疗12个月后需复查急性肺血管扩张试验,以判断患者对CCBs是否持续敏感.国外研究表明,初次急性肺血管扩张试验阳性患者中仅54%能够从CCBs治疗中长期获益,另约46%的患者则变为阴性.因此,建议对初次检查阳性的患者接受CCBs治疗1年后再次行急性肺血管扩张试验,结果仍阳性则表示该患者持续敏感,可继续给予CCBs治疗.

12.肺动脉造影检查 其主要价值在于:①临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺动脉高压,而无创检查不能提供充分证据.②筛查出适合外科手术的患者及进行术前评价.③肺血管炎的确诊及明确肺血管受累程度.④肺动静脉瘘的诊断.⑤提示肺动脉内肿瘤的诊断.

注意:肺动脉造影并非肺动脉高压常规检查项目,应在有经验中心进行,尽量选择等渗造影剂,降低注射速度.

【诊断】　肺循环高压的诊断包括4个步骤:①临床怀疑PAH;②证实PAH;③对PAH进行临床分类;④对PAH进行临床评估.

对疑诊肺动脉高压的患者应考虑到相关疾病和(或)危险因素导致可能,仔细查找有无家族史、先天性心脏病、结缔组织病、HIV感染、门脉高压、溶血性贫血、与肺动脉高压有关的药物服用史和毒物接触史等.对疑诊肺动脉高压患者应首先考虑常见疾病如第二大类的左心疾病和第三大类的肺部疾病,然后考虑第四大类的慢性血栓栓塞性肺动脉高压,最后再考虑第一大类的肺动脉高压和第五大类中的少见疾病.诊断流程见图8-1.

【评价】　对肺动脉高压的严重程度进行评价非常重要,有助于指导治疗方案的制定、观察疗效及必要时及时加强治疗.

临床和血流动力学指标是评价患者病情严重程度和指导治疗的重要参数,肺动脉高压病因是决定患者预后的最重要因素.

根据临床、无创检查及有创检查结果,可以将患者分为3种,即病情稳定且满意状态、稳定但不满意状态和不稳定且恶化状态.

1.稳定且满意状态 患者符合表8-4中预后较好条件的绝大多数,没有右心室功能衰竭的临床表现,无晕厥发作,WHO心功能稳定在Ⅰ-Ⅱ级,6min步行距离(6MWT)>500m,最大氧耗量>15ml/(kg.min),BNP/NT-proBNP水平正常或接近正常,无心包积液,三尖瓣环位移(TAPSE)>2.0cm,右心房压< 8mmHg,CI≥2.5L/(min.m2).

2.稳定但不满意状态 病情尽管稳定,但并没有达到患者和医师满意的状态.部分指标没有达到上述稳定且满意标准及表8-4中的预后较好条件.需要对此类患者重新进行评价及考虑调整治疗方案.

表8-4　评价肺动脉高压患者病情严重程度、稳定性和预后的重要参数

3.不稳定且恶化状态 患者符合表8-4中预后较差条件中的绝大多数,有右心室功能衰竭的症状和体征,WHO心功能恶化,6MWT<300m,最大氧耗量<12ml/(kg.min),BNP/NT-proBNP水平升高,有心包积液,TAPSE<1.5cm,右心房压>15 mm Hg,CI≤2.0L/(min.m2).还包括患者出现水肿加重且需要加大利尿药用量,新出现心绞痛或原有心绞痛频率增多及程度加重,新出现晕厥或次数增多,出现室上性心律失常等.肺动脉高压的治疗目标是使患者保持在稳定且满意状态.

【治疗】　肺动脉高压的治疗近年来取得迅速进展,患者的生活质量和生存率明显改善,但肺动脉高压目前仍是一种无法治愈的慢性疾病.首先应根据患者临床分类的不同选择相应治疗方案,本部分仅限于第一大类即肺动脉高压,以内科治疗为主.肺动脉高压的治疗不单纯是处方靶向治疗药物,而是一个包括严重程度评价、支持治疗、常规治疗、急性肺血管反应性评价、估计疗效及联合治疗甚至介入外科治疗的复杂过程.

1.一般治疗 肺动脉高压是一种慢性致死性疾病,一般治疗包括运动和康复训练、避孕、绝经期激素替代治疗、旅行、心理治疗、预防感染及择期手术指导等多个方面,鼓励患者及家庭成员参加肺动脉高压患者俱乐部等组织,增强战胜疾病的信心.

运动应不引起明显的气短、眩晕、胸痛为宜,康复训练应在专业人员指导下进行.适度的运动和康复训练有助于提高患者的运动耐量.由于肺动脉高压患者妊娠期病死率高达30%～50%,因此生育期女性患者应采取安全有效的避孕措施.对WHO心功能Ⅲ级或Ⅳ级的患者乘飞机时应考虑吸氧,避免不携带氧气到海拔超过1 500～2 000m处旅行.肺动脉高压患者往往存在焦虑和抑制等心理疾病,导致病情进一步加重,应注意对患者进行心理疏导.肺炎是导致肺动脉高压患者死亡的重要因素,患者应及时接种流感疫苗.手术有导致肺动脉高压患者死亡的风险,如必须进行手术,建议给予硬膜外麻醉而不是全身麻醉,药物治疗应暂时由口服治疗转为静脉输注或吸入.

2.支持治疗

(1)抗凝治疗:特发性肺动脉高压易合并远端小肺动脉原位血栓形成,心力衰竭和活动减少也易导致静脉血栓形成,因此建议对无抗凝禁忌的肺动脉高压患者给予华法林抗凝治疗,抗凝强度建议INR维持在1.5～2.5.

(2)利尿药:右心功能不全可导致体液蓄积、中心静脉压升高、肝淤血、腹水和下肢水肿,建议对存在明显容量超负荷的肺动脉高压患者给予利尿药.治疗期间应密切监测血钾和肾功能,防止低钾血症和肾前性肾衰竭的发生.

(3)氧疗:尽管吸氧并不能改善艾森门格综合征患者的病程,仍建议对动脉血氧分压低于60mmHg的患者给予吸氧治疗,且每日>15h.对其他类型肺动脉高压则要求动脉血氧饱和度>0.9.

(4)地高辛:心排血量低于4L/min或心脏指数低于2.5L/ (min.m2)是应用地高辛的绝对指征;另外,右心室明显扩张、基础心率>100/min、心室率偏快的心房颤动等均是应用地高辛的指征.如果肺动脉高压患者心功能较差、严重低氧血症,使用地高辛过程中出现频发室性心律失常需先考虑地高辛中毒,应格外注意.

(5)多巴胺和多巴酚丁胺:是治疗重度右心衰竭(WHO心功能Ⅲ～Ⅳ级)和急性右心衰竭首选的正性肌力药物,血压偏低者首选多巴胺,血压较高者首选多巴酚丁胺.两种药物的推荐起始剂量为2μg/(kg.min),可逐渐加量至8μg/(kg.min).根据患者具体情况可选择一种或联合使用.

3.肺血管扩张药 随着对肺动脉高压发病机制研究的迅速进展,针对不同发病环节的特异性肺血管扩张药陆续研发成功.目前已上市的肺血管扩张药有CCBs、前列环素及其结构类似物、内皮素受体拮抗药、5型磷酸二酯酶抑制药和Rho激酶抑制药等.

(1)CCBs:只有急性肺血管扩张试验结果阳性的患者才能从CCB治疗中获益.由于CCBs有导致体循环血压下降、矛盾性肺动脉压力升高、心功能衰竭加重、诱发肺水肿等危险,故对尚未进行急性肺血管扩张试验的患者不能盲目应用CCBs.对正在服用且疗效不佳的患者应逐渐减量至停用.

(2)前列环素类药物:静脉注射用依前列醇是第一个在欧美上市的前列环素类药物,对各类肺动脉高压患者都有明显疗效,患者生存率得到明显改善.吸入用伊洛前列素、曲前列素、贝前列素等药物用于治疗肺动脉高压均取得较好疗效.

吸入用伊洛前列素化学性质较依前列醇明显稳定,有选择性扩张肺血管作用,因而可有效治疗肺动脉高压.雾化吸入和(或)静脉泵入伊洛前列素是肺高压危象患者首选抢救药物,雾化吸入伊洛前列素是WHO心功能Ⅲ～Ⅳ级患者的一线用药.长期应用伊洛前列素能够将肺动脉高压患者的2年生存率改善至87%,而且不良反应较轻,耐受性良好.对于危重右心衰竭患者可静脉注射伊洛前列素和吸入伊洛前列素联合治疗.建议伊洛前列素每次吸入剂量为10～20μg,每日6～9次.静脉应用伊洛前列素需从中心静脉泵入,起始剂量为0.5ng/(kg.min),可逐渐加量至4ng/(kg.min).

贝前列素钠是目前惟一的口服前列环素类药物,理化性质稳定.已有多中心随机双盲、安慰剂对照临床研究证实口服贝前列素钠可在用药后3～6个月将肺动脉高压患者的6min步行距离提高22～31m.口服贝前列素钠能有效改善慢性血栓栓塞性肺高压患者的心功能状态,并能降低肺动脉压力和肺血管阻力,显示出其在治疗肺动脉高压压中的积极作用,但目前贝前列素钠治疗肺动脉高压的长期疗效尚不明确,需得到进一步循证医学证据支持.

(3)内皮素受体拮抗药:内皮素受体拮抗药目前在国外已有双重内皮素受体拮抗药波生坦和选择性内皮素A受体拮抗药西他生坦、安立生坦上市.目前已经有多项多中心随机对照临床试验结果发表,证实波生坦可改善肺动脉高压患者的临床症状和血流动力学指标,提高运动耐量,改善生活质量和生存率,推迟临床恶化的时间.欧洲和美国指南均认为该药是治疗WHO心功能Ⅲ级肺动脉高压患者的一线治疗药物.西他生坦已在欧洲上市用于治疗肺动脉高压.安立生坦因为疗效可靠证据充分,目前已经在欧洲和美国上市,用于治疗心功能Ⅱ级和Ⅲ级的肺动脉高压患者.

波生坦用量需根据体重来调整,目前对40kg以上患者推荐用法是初始剂量62.5mg,每日2次,连用4周后加量至125mg,每日2次维持治疗.建议治疗期间至少每月监测1次肝功能.如转氨酶增高≤正常值高限3倍,可继续用药观察;转氨酶在正常值的3～5倍,可将波生坦剂量减半或暂停用药,每2周监测1次肝功能,待转氨酶恢复正常后再次使用;转氨酶在正常值的5～8倍,暂停用药,每2周监测1次肝功能,待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药;但当转氨酶达正常值高限的8倍以上时,需立即停用,终生不再考虑重新用药.

(4)5型磷酸二酯酶抑制药:目前可用于治疗肺动脉高压的5型磷酸二酯酶抑制药包括西地那非、他达那非和伐地那非.其中西地那非和他达那非已在欧美上市用于肺动脉高压治疗.我国目前尚未批准西地那非治疗肺动脉高压的适应证,也没有治疗肺动脉高压的专用剂型.已有研究证实,西地那非可安全有效地用于我国肺动脉高压患者的治疗.西地那非的用法建议按照国外推荐的剂量即20mg,每日3次.我国学者首次证实另一种5型磷酸二酯酶抑制药伐地那非可有效改善肺动脉高压患者的运动耐量、心功能分级以及血流动力学指标,并且耐受性良好.推荐伐地那非治疗剂量为5mg,每日1次持续2～4周后加量为5mg,每日2次.他达那非目前在国外已经上市,但在国内尚无经验和研究报道.

(5)Rho激酶抑制药:Rho激酶通路是肺动脉高压患者发病机制中的一个重要环节,诸多研究已证实肺动脉高压动物模型的Rho激酶通路被激活,而使用Rho激酶抑制药则能降低肺动脉压力并逆转肺血管和右心室重构.国内开展临床试验的初步结果也证实法舒地尔静脉注射对肺动脉高压患者的急性血流动力学影响与吸入伊洛前列素相似.有关Rho激酶抑制药长期输注治疗肺动脉高压和右心衰竭的临床试验正在进行中.Rho激酶抑制药已被公认为比较有潜力的新兴肺动脉高压治疗药物.

(6)联合药物治疗:联合药物治疗是指同时使用超过一种肺血管扩张药如内皮素受体拮抗药、磷酸二酯酶抑制药、前列环素类似物及其他药物等.尽管目前还缺乏循证医学证据证实联合治疗的长期疗效和安全性,但多项短期随机双盲临床试验表明,联合不同药物治疗肺动脉高压是安全有效的,联合治疗将成为控制肺动脉高压的必经之路.

4.心律失常的治疗 肺动脉高压较少发生室性心律失常,室上性心律失常较为常见,每年发生率约为2.8%,心房扑动和心房颤动发生率几乎相等.无论心房扑动还是心房颤动均可导致肺动脉高压患者的右心功能衰竭进一步恶化.对房性心律失常尤其是心房扑动应考虑转复为窦性心律,建议选择无负性肌力作用的抗心律失常药物(如胺碘酮).射频消融也可选择.

5.房间隔造瘘术 经充分上述内科治疗之后,患者症状仍无明显好转,即可推荐患者进行房间隔造瘘术,可降低右心室前负荷,增加左心室充盈压和心排血量,从而改善血流动力学和临床症状.入选标准:①WHO心功能Ⅳ级合并难治性右心衰竭的肺动脉高压患者;②经过充分的内科治疗仍然反复发生晕厥和(或)右心衰竭等待肺移植或心肺联合移植;③静息状态下动脉血氧饱和度>0.80,红细胞压积>35%,确保术后能维持足够的体循环血氧供应;④患者及家属同意手术并签署知情同意书.排除标准:①超声心动图或者右心导管证实存在解剖上的房间交通;②右心房压>20mmHg.目前房间隔造瘘术国内报道较少.

6.肺移植 在国外,单肺移植、双肺移植和心肺移植均可用于治疗终末期肺动脉高压,但单肺移植有导致严重低氧血症的危险.主要指征:经充分内科治疗无效的终末期肺动脉高压患者.国外终末期肺动脉高压患者行肺移植或心肺联合移植有较多报道,目前3年和5年的生存率分别为55%和45%,与其他疾病行肺移植的长期生存率类似.

我国已有肺移植治疗肺动脉高压的报道,建议有条件的单位,在严格掌握手术指征的前提下积极开展此项技术治疗终末期肺动脉高压.

【其他类型肺动脉高压】

1.左心疾病引起的肺动脉高压(第2大类) 对于慢性心力衰竭患者,出现肺动脉高压往往提示预后不良.而当患者肺血管阻力超过6～8wood单位时会增加心脏移植术后发生右心衰竭的风险.

超声心动图是筛查左心疾病肺动脉高压的最佳手段.在怀疑左心收缩或舒张功能不全的患者中,如果发现左心房增大,需考虑是否合并肺动脉高压.确诊左心疾病相关肺动脉高压仍需要行右心导管检查.由于长期应用利尿药的左心疾病患者,可能出现PCWP正常,此时需行运动或容量负荷试验来判断是否合并肺血管疾病.此外,需注意此类患者的跨肺压差(mPAP-mPCWP),如>12mmHg则提示肺动脉压力的增高不仅仅是被动来源于肺静脉压力增高,肺动脉本身也已发生病变.

目前,尚缺乏治疗左心疾病相关肺动脉高压的特异性药物.诸多药物(包括利尿药、硝酸酯类、ACEI、β受体阻滞药、奈西立肽和正性肌力药物)或者手术(左心室辅助装置置入、瓣膜手术,再同步化治疗和心脏移植)治疗后可能因左心室充盈压的下降而使得肺动脉压力迅速下降.因此,治疗左心疾病相关肺动脉高压应以治疗原发病为主要目标.由于缺乏循证医学证据,目前不推荐在左心疾病相关肺动脉高压患者中使用肺动脉高压靶向治疗药物.

2.肺疾病和(或)慢性缺氧导致的肺动脉高压(第三类) 整体而言,慢性肺部疾病患者仅有个别患者会伴发肺动脉压力轻到中度升高.但肺动脉高压的出现会大大降低患者的预后指标.由于多数怀疑肺动脉高压的慢性肺部疾病患者肺动脉压力仅轻度升高,因此超声心动图在诊断此类患者中的特异性较低.确诊仍需右心导管检查.尤其对于临床上气短症状和肺部疾病不匹配的患者需格外注意.

对于COPD或肺间质疾病相关肺动脉高压且合并长期低氧血症的患者,长期氧疗是可选的治疗方法.而肺动脉高压靶向治疗药物由于存在恶化肺内分流,导致低氧血症加剧的可能性而在临床应用中有一定限制.对于明确有肺间质疾病的肺动脉高压患者,应首选内皮素受体拮抗药进行治疗,因其具有改善肺血管重构和肺纤维化的双重作用.而对于COPD和高原性疾病导致的肺动脉高压,近期有研究证实口服西地那非可使这类患者临床症状改善,肺动脉压力下降,但会使口服西地那非患者的血氧饱和度水平有所下降.而对存在严重呼吸睡眠障碍的患者,可行双水平气道正压通气(BiPAP)长期治疗,部分患者可使得肺循环血流动力学指标完全恢复正常.

3.慢性血栓栓塞性肺动脉高压(第四类) CTEPH是肺动脉高压最常见的类型之一.目前认为有急性肺栓塞病史的患者,在肺栓塞事件发生后2年内会有3%左右的患者发展成为CTEPH.但由于部分CTEPH患者无明确急性肺栓塞或静脉血栓事件发生,故CTEPH实际的发病率和患病率仍不清楚.虽然急性肺栓塞可能无临床表现,不断积累的证据表明在缺乏肺栓塞病史的患者中也会发生CTEPH.在这些病例中,疾病可能起始于肺血管原位血栓形成或炎性病变.一旦血管闭塞足以引起肺动脉压力升高,肺动脉高压的持续性进展使得肺血管开始重构过程,甚至在没有血栓栓子事件发生时病变也不断进展.当患者出现下述情况时,可增加发生CTEPH的风险,包括:脾切除病史,为治疗脑水肿而实施的脑室右心房脑脊液分流手术,骨髓异常增生症和慢性炎性肠病.这些疾病与CTEPH的联系还没有充分的研究,但是慢性炎症和血液感染可能起了关键性作用.

任何无法解释的肺动脉高压都应评估是否存在CTEPH.有深静脉血栓病史的患者应高度怀疑CTEPH.急性期过后的急性肺栓塞患者应进行随访以发现CTEPH的症状和体征.为了明确肺动脉高压是否治愈,住院期间有肺动脉高压和右心室功能障碍的急性肺栓塞患者出院后应行超声心动图随访(通常出院后3～6个月).对存在无法解释的肺动脉高压患者,推荐进行肺通气/灌注显像排除CTEPH.当肺灌注/通气显像提示灌注缺损或结果不明确时,多排CT造影可明确诊断.当肺灌注/通气显像和(或) CT造影显示出一致的CTEPH征象,患者应到有经验的专业医疗中心行手术治疗.为了制定合适的治疗策略,通常需行右心导管和肺动脉造影来具体评估手术风险.CTEPH的最终诊断是指存在毛细血管前肺动脉高压(mPAP≥25mmHg,PCWP≤15mmHg,PVR>2wood单位)的患者,其弹性肺动脉(包括主、叶、段、亚段)存在多发慢性或机化的闭塞性血栓或栓子.

CTEPH患者应接受长期的抗凝治疗,通常使用华法林将INR调节至2.0～3.0.肺动脉内膜剥脱术是多数CTEPH患者的首选治疗策略.选择手术患者的依据是机化血栓的范围和部位与肺动脉高压程度的关系,同时考虑年龄和并发症情况.近中心的机化血栓是理想的手术指征,而多发的远端血栓会降低手术治疗的效果.目前在国际有经验的中心,肺动脉内膜剥脱术的病死率已降至4%左右.而此项手术在国内开展的情况不理想,绝大多数患者无法接受手术治疗.

肺动脉高压靶向药物治疗可能对部分CTEPH患者有一定效果,主要的适应证包括:①无法行手术治疗的患者;②为适当地改善血流动力学而行术前准备治疗;③肺动脉高压后症状性残余或复发的肺动脉高压.多个非对照临床试验结果证实:无论患者能否行手术治疗,前列环素类似物、内皮素受体拮抗药和5型磷酸二酯酶抑制药治疗均可使CTEPH患者临床受益.到目前为止, BENEFIT研究是惟一发表的关于内科治疗安全性和有效性的随机、安慰剂对照临床研究.该研究对不能手术的CTEPH患者给予为期16周波生坦治疗,结果显示波生坦组的肺血管阻力明显下降,但6MWT、WHO心功能分级和到达临床恶化时间和对照组比较并无明显改变.

经皮肺动脉内球囊扩张和支架置入术在部分无法进行肺动脉内膜剥脱术的患者中可作为一种治疗选择.目前的长期随访研究显示其可改善患者的血流动力学指标、运动耐量和心功能状态.但目前尚未建立起规范标准的操作规范和技术方法,长期疗效需要在更大的患者人群中进行验证.

4.儿童肺高压 尽管儿童处于肺生长期,但是儿童肺动脉高压的病理改变与成年人类似.但儿童病情常更加严重.常见症状有呼吸困难、疲劳、晕厥和发育迟滞等.与成年的中位生存期2.8年相比,儿童的中位生存预期只有10个月.确切的儿童PAH的发病率和患病率尚不清楚.儿童中多数患者表现为先天性心脏病相关性PAH或特发性(或遗传性)PAH.与此相反,结缔组织疾病、门脉高压、HIV感染、药物和毒素相关肺高压的患病率在儿童中很低.既往认为特发性PAH的儿童中40%为急性肺血管扩张试验阳性,但目前研究认为与成年人患者接近,急性血管反应阳性者占10%～15%,甚至更低.

目前应用于成年人PAH治疗的各类靶向药物也均可在儿童PAH治疗中使用,但需要根据体重酌情调整剂量.内皮素受体拮抗药(波生坦)治疗儿童PAH的适应证在欧美已得到批准.对于体重<20kg的患儿,起始剂量为31.25mg,每日1次,1个月后加量至31.25mg,每日2次;对于体重在20～40kg的患儿,起始剂量为31.25mg,每日2次,1个月后加量至61.25mg,每日2次;而对于体重>40kg的患儿则可按照成年人给药策略进行治疗.雾化吸入伊洛前列素在治疗儿童PAH中价值也已被文献所证实.但由于吸入伊洛前列素需要配合,故限制了其在幼儿患儿中的应用.口服贝前列素也在一些国家用于肺动脉高压治疗,但目前尚缺乏支持其长期疗效的循证医学证据.5型磷酸二酯酶抑制药也可作为儿童PAH患者治疗的一个选择,但也需要根据体重调整药物剂量,目前已有研究在探讨西地那非治疗儿童PAH的合适剂量和给药策略.

患儿在治疗期间应密切随访.积极治疗呼吸道感染至关重要,因多数患儿的病情恶化是由感染所诱发.儿童PAH患者发生右心衰竭,可使用抗凝药物进行治疗.房间隔造口术和Pott分流术在儿童中可能收到良好效果.在成年人中,治愈PAH惟一方法是肺移植,但对儿童来讲供体匮乏大大限制了肺移植治疗的开展.

【注意事项】

1.原发性肺动脉高压已经被废除不用.

2.超声心动图在肺动脉高压中的诊断价值存在局限性:估测的肺动脉收缩压往往比右心导管测量值高10mmHg以上,部分患者还可能被低估,至今缺乏诊断肺动脉高压的界值等.另外,超声心动图不能用于轻度、无症状肺动脉高压的筛查.有研究发现,以三尖瓣反流速度>2.5m/s诊断肺动脉高压的假阳性率达72%,> 2.8m/s的假阳性率为29%.

3.右心导管检查是确诊肺动脉高压的金标准,临床诊断肺动脉高压时,PCWP必须≤15mmHg.为测量PCWP和心排血量,推荐使用带有气囊的四腔或者六腔漂浮导管进行右心导管检查.心导管室工作站应该配备心排血量测量相应插件与导线,或者单独配备血流动力学监测设备.

4.不能应用CCBs、硝普钠等进行急性肺血管扩张试验,因为这些药物缺乏肺血管选择性,在肺动脉高压患者中应用可能会造成低血压、右心衰竭加重等不良反应.

5.目前缺乏CCBs治疗先天性心脏病相关性肺动脉高压的临床研究,因此对此类患者是否进行急性肺血管扩张试验存在争议;不建议对第二类、第三类、第四类及第五大类肺动脉高压进行急性肺血管扩张试验评价.

6.血流动力学不稳定的肺动脉高压患者进行肺动脉造影可能会导致右心衰竭加重甚至猝死,对此类患者必须进行肺动脉高压造影检查时应适应降低注射流量和压力.

7.肺动脉高压的治疗目标是使患者保持在稳定且满意状态.其过程是一个包括严重程度评价、支持治疗、常规治疗、急性肺血管反应性评价、估计疗效及联合治疗甚至介入外科治疗的复杂过程.药物治疗已进入靶向治疗药物时代.

(朱立群)