药酶基因多态性与药物效应

药物作为外源性活性物质进入体内后，机体的生物学反应首先就是通过一系列生化过程将其代谢灭活，并最终使其从体内消失。这一过程有赖于药酶的催化代谢来完成。有些药物只有经药酶代谢后所产生的中间产物才具有药理活性，但最后仍被继续代谢灭活。这一机制是生物体长期进化过程中所获得的一种自我保护机制，防止有害物质对机体造成损害。体内最主要的药酶有非专一性药酶CYP450酶系和众多专一性药酶。

1．非专一性药酶CYP450酶系　目前已知人体药酶CYP450有众多的家族，研究比较多的有编号为CYP1、CYP2、CYP3的三大家族，有十几个编号为英文字母的亚族和50多个个体酶，是一组结构和功能相关的基因编码同工酶系。CYP450酶系是药物遗传学和临床药物基因组学的重要研究对象之一。许多药物和内源性物质的代谢都需要这些酶的参与，编码这些药酶的基因多态性及其活性的快慢与强弱具有重要的药理学意义，决定血药浓度、半衰期、药物效应、不良反应等各种个体差异。现在至少已发现53个编码CYP450的基因，其中研究比较多且具有显著遗传多样性（变异体）的酶有：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP1A1、CYP2E1等。

（1）CYP3A4是重要的个体药酶，能代谢目前市场上50%～55%的常用药物（底物），如硝苯地平、红霉素、卡马西平、阿托伐他汀、艾司唑仑、舍曲林、芬太尼、西咪替丁、酮康唑、特非那定、西沙必利、乙酰氨基酚、奥美拉唑、奎尼丁等。现已发现CYP3A4基因多态性有30多种，其表达在个体间存在明显药动学和药效学差异。酮康唑、伊曲康唑是CYP3A4的强抑制剂，可使许多需要CYP3A4代谢的药物发生ADRs。

（2）CYP2D6代谢药物的数量仅次于CYP3A4，可催化代谢环磷酰胺、美沙酮、奋乃静、阿普唑仑、氯氮平、氟西汀、可卡因、曲马朵、普罗帕酮、β受体阻断药等多达80余种药物。现已发现70多种变异体。氟西汀、帕罗西汀对CYP2D6有较强的抑制作用，与上述底物联用容易发生ADRs，但文拉法新对其抑制作用则比较弱。

（3）CYP2C9能代谢约10%的药物，如甲苯丁磺脲、苯妥英钠、磺胺甲唑、睾酮、阿米替林、氟西汀、华法林、NAIDs等药物。华法林主要由CYP2C9代谢，CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4亦参与介导。它们的多态性导致口服华法林的清除率存在超过10倍的个体差异，因此属于高风险药物。氯沙坦经CYP2C9代谢激活后产生降压效果，如与氟康唑联用则氯沙坦的代谢受抑制，降压效果下降，但与伊曲康唑联用则影响不大。

（4）CYP2D6和CYP2C9的基因多态性对药物效应的影响已受到广泛重视，包括药物代谢的速率。如CYP2D6影响三环类抗抑郁药阿米替林、氯米帕明等代谢。根据其基因多态性分为三种类型，即弱代谢型、正常代谢型和超速代谢型。弱代谢型由于代谢缓慢，即使服用正常剂量的药物，因血药浓度已升高而出现毒性反应，超速代谢型则因血药浓度过低导致治疗失败。

（5）CYP1A2占CYP450的13%，能代谢约4%的药物，如吩噻嗪类、茶碱、咖啡因、华法林、苯巴比妥、安定、氯氮平、三环类抗抑郁药、普萘洛尔等。其变异体可使服用同一剂量的氯氮平的血浆浓度个体差异高达45倍，严重时可引起致死性粒细胞缺乏症，为此有些国家已将其撤市。虽然影响氯氮平血药浓度的因素很多，但参与氯氮平代谢的CYP1A2活性的高低是决定个体差异的主要原因之一。西咪替丁是一种非选择性药酶抑制剂，可显著抑制CYP1A2的活性，进而引发上述药物的严重不良反应，而雷尼替丁、法莫替丁对CYP1A2的抑制作用则较低。

（6）CYP2C19能代谢约2%的药物，如奥美拉唑、氟西汀、地西泮、普萘洛尔、环己巴比妥、黄体酮等，现已发现至少6种有缺陷的等位基因变异体。由于CYP2C19多态性致奥美拉唑的药效学存在70%的个体差异，有近10%的患者接受每天20mg剂量的奥美拉唑并无疗效。20%的亚洲人为CYP2C19突变纯合子弱代谢型，对这部分人群应调低剂量治疗。

2．专一性药酶　除了非专一性CYP450酶系外，体内还有许多专一性药物代谢酶，如N－乙酰转移酶、硫嘌呤甲基转移酶、组胺甲基转移酶、二氢嘧啶脱氢酶、胸腺嘧啶甲基转移酶、谷胱肝肽－S－转移酶等。这些酶同样也存在基因多态性，使个体对相同药物产生的代谢转化速率因药物和个体的不同而不同，差异可达4～40倍或以上。显然这种代谢转化能力差异与其基因多态性有关。一般将其分为快代谢型和慢代谢型。正是药物代谢快慢的不同，导致药物效应和不良反应的不同。

（1）N－乙酰基转移酶（NATs）有NAT1和NAT2。NAT1代谢的药物有对氨基水杨酸、对氨基苯甲酸等，其多态性至少有17种。NAT2代谢的药物有异烟肼、磺胺等。其多态性可导致快乙酰化型和慢乙酰化型。异烟肼经药酶N－乙酰化转移酶催化，生成无活性的乙酰异烟肼，进一步代谢生成对肝具有较强毒性的乙酰肼。快乙酰化者，由于能在短时间内生成较多的乙酰肼，故易引起药物性肝损害；慢乙酰化者，由于代谢较慢，体内异烟肼浓度较高，则易引起癫样发作、周围神经炎。因此既往若有癫或惊厥史者宜服用维生素B6预防。

（2）硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）：嘌呤类药物主要用于治疗血液系统恶性肿瘤、自体免疫性疾病和器官移植后的免疫抑制。TPMT在巯基嘌呤和硫基嘌呤药物代谢中起重要作用。目前已发现至少4种等位基因变异体，导致药物代谢多样性，进而影响药物的生物活性和细胞的毒性。群体研究显示，人群中89%的人为高活力TPMT，11%为中等活力，0．33%活力极低或缺失。后者即使用很少量的6－巯基嘌呤（6－MP）治疗也会引起骨髓和肝的严重毒性反应。通过基因分型和活性检测可实现个体化用药。

此外，二氢嘧啶脱氢酶基因多态性可使氟尿嘧啶的毒性在某些人群中明显增加。胸腺嘧啶甲基转移酶基因多态性可使巯嘌呤在少数人产生骨髓毒性和肝损害。胆固醇酯转移酶基因多态性影响治疗动脉硬化疗效。钾通道基因多态性可使克拉霉素易诱导出迟发性长Q－T综合征等。谷胱甘肽S－转移酶（GST）、单氨氧化酶（MAO）等，像CYP450一样，编写这些专一性药酶的基因也存在多态性，也同样能引起药效发生改变。