药物基因组学

1．药物遗传学　亦称药理遗传学、遗传药理学，是药理学和遗传学相结合的一门科学，它是研究遗传因素对药物代谢和药物效应的影响，揭示药物异常反应的遗传学基础和生化本质，为防治遗传因素引起的ADRs和个体化用药提供理论依据。

我国每年新增聋儿近3万，其中50%～60%与遗传有关。氨基糖苷类抗生素致聋就有遗传易感性，为母系遗传，是线粒体125rRNA基因1555A－G点突变的结果。携带该突变基因的个体，增加了对氨基糖苷类抗生素致聋的易感性，甚至一针致聋，约占致聋原因的30%。鉴于这类药物性耳聋具有明确的基因特征和诱发因素，因此只要对新生儿进行基因筛查，即可以成为一种能够预防的遗传疾病。筛查阳性的个体，绝对禁止使用氨基糖苷类抗生素，整个家族亦应提高警惕。遗传性代谢酶的缺陷，如遗传性葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症患者，可因某些药物而引发溶血性贫血，严重时可危及生命。这类遗传性生化学方面的缺陷性疾病，在临床上并不十分罕见，现在可以通过遗传学检测进而通过合理用药获得解决。

2．药物基因组学　药物基因组学是在20世纪80～90年代，在药物遗传学和人类基因组学基础上快速发展起来的学科。它以功能基因组学与分子药理学为基础，应用基因组学对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平阐明药物效应以及药物作用靶点、作用模式和毒性反应的差异。过去因联用药物而致患者死亡的病例，其原因大都不被人们所认识，现在则被发现是因为基因差异导致药物代谢异常引起的。

遗传学与药物基因组学的研究内容既有共同点，也有不同侧重。药物遗传学所揭示的遗传学基础及生化本质，都能从基因和分子水平找到阶段性终极解答。药物基因组学所涉及的是整个基因组在药物反应和代谢中的作用。

临床药物基因组学则侧重临床应用研究。它利用药物基因组学的技术和方法增加药物的有效性和安全性，减少不良反应，实现个体化、可预测、可预防的医疗，并为研究开发新药提供依据的一门新学科。

3．药物反应的个体化差异　也就是不同个体对同一剂量的相同药物可能表现为不同的药理效应，这是正常的生物学差异现象。如镇静催眠药在正常剂量下，大多数患者都能获得良好的镇静催效果，但少数患者不但不镇静催眠，反而出现焦虑、兴奋，不能入睡的现象。少数患者使用某些相同计量的抗癌药物，不但不治癌，反而加重病情，甚至致癌。COX－2类药物对一些人可能引发心脏病和卒中，甚至因此而致死，而对另外一些人则并无影响；阿司匹林使用正常剂量时有人不能耐受，而另一些人即使超过一定正常计量使用亦能耐受。特异质反应、过敏反应也属于个体差异。

由于个体差异，在少数人群中，药物对人体的伤害从来就没有停止过，有时甚至具有一定不可避免性。个体差异是临床表象，实质则是遗传基因及基因多态性和相应的药物效应多态性所决定的。因此，我们所说的医生不乱开药，患者不乱吃药，就不会造成人体伤害的认识并不全面，是有一定局限性的；采用药代动力学参数、血药浓度监测等措施来设计的个体化用药也是不够的。这些要求和方法仅适合大多数人，少数人并不适合，只能说在一定程度上能防止ADRs的发生。药物遗传学和药物基因组学就是要从基因和分子水平解决这些问题。

4．单核苷酸多态性　单核苷酸是DNA的基本组成单位，单核苷酸通过磷酸二酯键聚合，生成核酸即DNA和RNA。单核苷酸排列组合千变万化，分子量巨大。每一个单核苷酸中含有一个碱基。DNA对遗传信息的携带与传递，主要依赖单核苷酸中的碱基排列顺序变化来实现的。单核苷酸多态性（single　nucleotide polymorphisms，SNPs）就是在不同个体的DNA序列中，在同一位点上的单核苷酸碱基变异，包括碱基的转换、颠倒、缺失、插入等。如某人某基因序列中某单核苷酸的碱基是A，而另一个人在同一基因同样位点上为G，依次类推，即表现为单核苷酸多态性。

SNPs是目前受到人们高度重视的全新一代的遗传标记，是基因组研究的一大主要工具。人类有32亿碱基对，不同个体基因组中，单核苷酸按照一定顺序排列的碱基序列，99．9%都是一样的，只有不到千分之一的序列有所不同，这种不同或差异称为SNPs。但据估算，在所有人群中有1000万～1500万个SNPs变异位点，已肯定的有310万个位点，新的位点还在不断发现。蛋白质或酶是分子水平生命活动的基础。正是由于SNPs，决定了所编码的蛋白质或酶发生了许许多多结构和功能差异，正是这些差异影响疾病的发生、发展和转归，即疾病表现的多样性，也注定影响机体对药物效应的不同反应，即药物效应的多样性。

个体基因变异／差异是一种极为普遍的生物学现象，这就是基因多态性产生的原因。药酶基因多态性最常见的形式是SNPs。SNPs导致人类个体的多样性，一是编码区SNP（cSNP）基因编码发生改变，使得基因表达的蛋白质（酶）中某些氨基酸发生改变而影响其功能，二是调节区SNP（rSNP）也往往能影响基因的表达和调控，使得基因表达量产生变化。

阐明SNPs多态性与药物反应之间的关系已成为目前后基因组学的一个重要研究方向。现在全球范围内已广泛开展了SNPs检测，特别是一些药物相关基因的SNPs检测，为药物基因组学的发展奠定了坚实的基础。