基因多态性与药物的疗效

个体间的药物疗效是由遗传因素和非遗传因素共同决定的，基因多态性可能通过3种途径来影响药物的疗效：①药动学的相互作用（如CYP450酶系的基因多态性）；②药效学中基因与药物的相互作用（表达产物是受体的基因就与药效学有关，如β肾上腺素受体拮抗药）；③参与重要致病途径的基因可以影响药物的疗效（如APOE）。因此鉴定这些基因突变的意义将有助于区别有效者和无效者，并且可以根据基因型预测哪些病人容易发生药物的不良反应，这将会对药物治疗学起到划时代的意义（表7-3）。

表7-3　影响药物疗效的基因多态性

一、肾素－血管紧张素系统药物（ACE抑制药）

肾素-血管紧张素系统（RAS）对于心血管系统起着十分重要的作用，而ACE、AGT，血管紧张素Ⅱ的 Ⅰ型受体（AGTRI）及CYBIIB2的基因多态性是药物学研究的重点之一。这些基因的变异可能会导致药物疗效的差异，并引起众多学者的注意。现已证明ACE抑制药与A1RT阻制药可以有效地预防和治疗心血管系统疾病，如心力衰竭、心肌梗死、高血压、血管疾病以及肾病等。

如前所述，ACED等位基因与Ⅰ相比，可能明显增加AGTRI的表达，并与循环和组织活性水平相关。DD基因型的高血压患者在采用ACE抑制药进行治疗时，其血压和血浆中的血管紧张素Ⅱ都有明显下降。DD基因型与Ⅱ基因型相比，其左心室肥厚和内皮功能也有着明显的改善。但是也有一些报道称ACE抑制药与ACE基因型的遗传药理学是不相符的。这说明遗传机制并不是疾病特异性的。疗效的差异可能是由于服用药物的不同，服用剂量的不同以及服药疗程的不同所造成的。而且研究人群的其他差异可能会影响实验结果，例如RAS的基因多态性在不同种族之间是有很大差异的。而另外一种解释就是，RAS系统其他的基因突变如AGT和 AGTRI基因多态性等，会与ACE I/D 等位基因发生相互作用从而影响药物的疗效（图7-1）。

AGT基因Met235Thr基因多态性同样可以影响RAS系统的活性以及药物的疗效反应。235Thr等位基因可以提高AGT的水平，同时对于ACE抑制药抗高血压的作用将产生更强的抵抗现象。Schunkert等研究发现，235Thr等位基因型的患者收缩压和舒张压都较高，而其采用抗高血压药物进行治疗时，其服用的药量高出2.1倍。

血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体参与了许多于血管紧张素介导的效应，包括血管收缩、心肌重塑以及醛固酮分泌等。AGTRI基因存在着A1166C的基因多态性，其中1166C等位基因在缺血性心脏病中可以增强其对于血管紧张素Ⅱ的反应，而在高血压患者中可以增强动脉的硬化过程。Benetos等人的研究发现，1166C等位基因对ACE抑制药的疗效影响显著。在使用卡托普利进行治疗时，C等位基因携带者与AA基因型相比，颈动脉到股动脉的PWV下降了3倍。服用单一剂量的氯沙坦进行治疗时，1166C与1166A基因型的个体相比，其平均动脉压下降更为明显，提示AGTRI基因的多态性可以作为氯沙坦疗效的预测指标。但是在一项针对高血压的研究中，并没有发现服用ACE抑制药时，基因多态性与疗效之间有明显的相关性。醛固酮合成酶基因（CYBIIB2）C-344T位的基因多态性也与ACE抑制药的疗效有关。在接受治疗后，344C与344T基因型患者相比，左心室射血分数有明显提高。

RAS的基因多态性与ACE抑制药的不良反应也有相关性，总的来说，ACE抑制药在年轻人和老年人中耐受性都较好而且可以改善心血管系统的功能。但是，RAS系统的基因多态性与其副作用相关，比如ACE抑制药引起的干咳以及其他效应如血管神经性水肿等。在治疗其间Ⅱ基因型的患者更容易产生干咳现象。但是在治疗4周后，Ⅱ基因型与DD基因型个体相比，其干咳的阈值有明显下降。已经报道的ACE抑制药引起的干咳有多样性，但是其中在特定人群中出现的原因目前尚不明确。由于ACE抑制药在治疗过程中导致缓激肽的浓度上升，而其引起的干咳可能与缓激肽的β2受体（BDKRB2）活化有关。这样会导致炎症反应肽的激活（如前列腺素等）和气道局部组胺的释放，从而在一些患者中发生干咳现象。同时也有一些报道称这些不良反应可以根据基因型来预测，其中包括编码血管紧张素转化酶、糜蛋白酶以及缓激肽的β2受体的基因多态性。最近一项研究证实这一观点，ACE抑制药引起的干咳的病人与没有干咳的病人进行咳嗽病史的比较之后发现，BDKRB2 -38C/T的基因多态性TT基因型与T等位基因和干咳的发生有明显的相关性。大量的数据证明，RAS的基因多态性对ACE抑制药的疗效有指导意义。但是也有一些不一致的报道出现。目前已经有一些RAS系统中基因多态性其作用得到公认（图7-1）。

二、β肾上腺素受体拮抗药

β肾上腺素受体拮抗药又称β阻断药，在心血管系统中被大量的应用，如治疗心力衰竭和高血压等。RAS系统的基因多态性，如α和β-ARs等都可以影响β肾上腺素受体拮抗药的疗效。ACE I/D的基因多态性与β阻断药的疗效明显相关，这是遗传药理学中的一个经典例子。McNamara研究发现，在心力衰竭的病人中，D等位基因的携带者其生存率明显下降。同时D等位基因也提示在心肌梗死、左心室肥厚以及肥厚性心肌病时，危险性较高。对于D等位基因的携带者在心力衰竭的过程中，使用β阻断药可以降低恶性事件的发生率，而不是在这一时期服用β阻断药的患者其发生不良反应的概率反而升高。这提示ACE I/D基因多态性与β阻断药的疗效之间有遗传药理学的相互作用。但是，其机制目前尚不清楚，而且结果也没有被其的实验所重复。D等位基因的携带者其血管紧张素Ⅱ浓度升高，使交感神经系统活性上升，而D等位基因可能会由于遗传药理学的相互作用而降低交感神经的活性（如采用β阻断药治疗），从而产生一定的有益效应。

β阻断药的疗效与β1AR和β2AR的基因多态性有关，β1肾上腺素受体基因（ADRB1）Arg389纯合子与至少携带一个389Gly等位基因型的个体相比，其与高血压的关系更明显而且血压×心率高出两倍。但是β阻断药抗高血压的疗效是否与基因多态性有关是存在很大争议的。一项关于Arg389Gly基因多态性的研究发现，高血压病人在接受了4周的β阻断药（阿替洛尔和比索洛尔）进行治疗后，两种基因型的患者心率和脉压的下降程度相似。最近，我们的研究发现，β1-AR Arg389遗传多态性与美托洛尔的心血管反应在中国年青男性人群中存在显著的相关性；美托洛尔对 β1-AR Ser49Gly和Gly389Arg 单倍型不同的高血压病人治疗后，49SS/389RR和49SG/389RR单倍型的个体对美托洛尔的反应有很好的血压控制；其中，携带49SS/389RR单倍型的个体对美托洛尔的降压效果明显好于49SS/389GG个体，且美托洛尔的这种降压效果在不同的单倍型中存在基因剂量效应。除此之外，我们还发现充血性心力衰竭患者经美托洛尔治疗后的效果与Ser49Gly基因多态性相关联，Ser49Ser纯合子组的总有效率为81.8%，Gly49携带者的总有效率为59.4%，两组间具有显著性差异（P<0.05）；Ser49Ser纯合子组LVEF在治疗前后无显著性改变，而Gly49携带者治疗后LVEF显著高于治疗前水平。这些结果说明在应用β1-AR阻滞药治疗高血压病人时，临床医生应该考虑病人β1-AR单倍型的分布情况。另外一个受到广泛关注的基因就是ADRB2，其Arg16Gly，Gln27Glu，Thr164Ile 3种基因多态性研究最多，发现与高血压、心力衰竭、哮喘以及其他呼吸系统疾病的表型相关。Gly16可以减少儿茶酚胺类舒张血管的作用，而且发现其是β2激动药引起支气管反应的重要决定因素。以前的研究发现，164Ile等位基因可以影响心力衰竭患者的临床疗效。在携带164Ile等位基因的个体中，死亡率或心脏移植术的风险要高几乎5倍。采用β阻断药治疗并不能影响这种基因多态性引起的风险性升高。另外两个基因多态性性Arg16Gly和Gln27Glu不能影响这些患者的疗效。

CYP2D6基因多态性可以催化β阻断药的代谢过程，比如美托洛尔、卡维地洛、噻吗洛尔和普萘洛尔等，从而影响β阻断药的疗效。CYP2D6基因多态性可能与药物靶点如β-AR的基因多态性等发生相互作用，而与心血管系统疾病的病理过程有关的基因多态性（如ACE I/D）等会影响β阻断药的总体疗效。

β-AR基因多态性与β阻断药的副作用有关，尽管β阻断药是治疗心力衰竭和高血压的极为有效的药物，但是它也会产生一些副作用，如疲劳，心率减慢，四肢发冷，睡眠障碍，气短，头晕等。但是目前并不知道是否存在β-AR（ADRB）的某种基因多态性或某种基因型与副作用的发生有关。但是由于这些药物是由P450酶性代谢的，CYP2D6的基因多态性可能会产生一定的影响作用。

三、降脂药物（他汀类和贝特类）

羟甲基辅酶A（hydroxymethyl-coenzyme A，HMGCoA）还原酶抑制药，通常称为 “他汀类药物”，是最有效的降脂药物，在一级或二级预防中用于防止心血管事件的发生。这种药物的治疗效果是远远超过预期的。他汀类降低脂质的疗效下降，可能是多种疾病发生过程中的重要因素。比如，他汀类可以增加一氧化氮的产量，提高内皮功能，发挥抗炎效应，抑制整合素以及降低循环中的黏附分子等。回顾性研究发现，贝特类药物与他汀类一样可以降低心血管系统疾病的风险性。脂质下降对于动脉粥样硬化的保护作用包括，抗血栓作用（降低纤维蛋白原与PAII），抗炎作用（抑制内皮细胞受TNF-α介导产生VACM-1和IL-6的效应），同时还可能降低血浆中的尿酸水平。

大量脂质代谢途径过程中相关基因的多态性都被证实会影响他汀类药物的降脂作用，而且不仅影响血浆LDL的水平，还会影响脂质降低的效果以相关临床事件等（表7-3）。尽管有大量的基因变异都会产生影响作用，这一部分主要讨论的是参与降脂疗效的基因多态性（如APOE与CETP）。另外可以与他汀类药物发生相互作用的ACE I/D与MMP3基因多态性已在前面章节做出介绍。

据文献报道，APO E4基因携带者与胆固醇的下降有关，但有些研究认为APOE的基因多态性会对降脂药物的疗效起反作用。APOE的基因多态性在他汀类药物引起的LDL胆固醇下降的过程中起到了关键的作用。前面已经提到，APOE的基因多态性与心肌梗死病人的死亡率或严重事件发生率相关。至少携带一个APO E4等位基因的个体，其各种原因死亡的相对危险度是1.9。在采用辛伐他汀治疗时，E4等位基因所产生的不良效应却并不明显。可以理解为，APO E4等位基因以下调LDL的方式增强饮食干预的效果，但是会减弱他汀类药物诱导的LDL下降效应。他汀类药物引起的LDL的下降效应，在APO E4等位基因携带者中，可能取决于本身HMGCo-A的活性下降。

CETP基因同样与脂质的代谢密切相关。CETP在多种类型胆固醇酯的分布过程中占到了十分重要的地位，包括HDLs，LDLs和极低密度脂蛋白（VLDLs）等。CETP多态性中有一个重要的基因型被命名为B1，而它的缺失基因型被命名为B2。TaqIB B2等位基因型与CETP活性的下降有关，如增加HDL水平及加快冠状动脉粥样硬化的病变过程等。但是，在不同的基因型B1B1、B2B2、B1B2之间，其对于他汀类降低脂蛋白的作用没有明显的影响。而对于低CETP高HDL的B2B2个体，疾病将继续发展，治疗没有效果。通过计算冠状动脉管腔的变化，发现B2B2基因型的个体接受普伐他汀治疗后没有效果。而B1B1基因型的个体与对照组相比，粥样硬化的过程明显下降。目前还没有研究发现CETP的基因型与他汀类药物的疗效间有相互作用。但是没有接受过血管治疗的冠心病患者，如携带B2等位基因，其在随后的2.4年发生致死或非致死性心肌梗死的概率较高。这些高危的B2基因携带者与B1B2纯合子相比，其他汀类治疗的效果更好。尽管APOE与CETP的突变都可以作为药物作用的新靶点，但是其风险性及遗传药理学的机制还需要被近一步的澄清。

从上述部分可以明显的发现，他汀类降脂的作用是基于不同的基因型来发挥效果的，而不是通过脂质的水平。这些研究对于对照治疗组中患有缺血性心脏病，并且发生冠脉事件风险性较大的个体也进行的了基因分型。总的来说，疗效与基因变异有关。这些证据都是来自临床的数据而发现的。这些发现需要有大样本的实验来进一步验证。研究发现，他汀类可以降低ACE的活性。但是ACE I/D对于他汀类的疗效作用存在着广泛的争议。一些研究发现，DD基因型的个体采用他汀类进行治疗时，可以明显地减轻冠状动脉粥样硬化的过程，但是另外一些研究却发现ID或Ⅱ基因型的个体其疗效更加明显。一项关于糖蛋白Ⅲa（ITGB3）PIA1A2以及ACE I/D多态性的研究，发现其与致死性冠脉事件或非致死性心肌梗死的发生有关。在这项研究中发现，Ⅲa（ITGB3）PIA1A2基因型且携带至少一个ACED等位基因的个体，采用普伐他汀进行治疗时疗效最佳。

基质金属酶-1（MMP3）中的一个功能性基因多态性5A/6A也已被证实。大量证据说明在结缔组织中，基质的活动性与粥样硬化及斑块的形成关系密切。在这项研究中，6A基因型的纯合子其心血管系统病变的过程明显快于其他基因型。另外一项研究发现，在预测前后基线值、疾病严重程度以及脂质水平都没有明显差异的情况下，5A/6A基因多态性（5A5A，5A6A，6A6A）与他汀类的疗效有关。但是5A6A或6A6A基因型的个体，采用普伐他汀进行治疗时疗效更好。在这些个体中，普伐他汀不仅可以降低脂质，还会产生其他的一些有益的效应，如提高基质金属酶的表达与活性等。这些发现也被其他的一些研究所证实。提示基质金属酶-1启动子区的基因多态性会对他汀类药物产生基因特异性的反应。尽管在体外模型中，他汀类可以降低MMPs分泌过程，但是其在体内降低基质金属酶-1的机制却并不十分清楚。唯一的数据来自对动脉瘤患者的研究，在采用他汀类药物进行治疗时，总体基质金属酶-1水平和活性基质金属酶-1水平都有明显下降。目前为止，并没有发现MMPs其他的基因变异，如MMP2，9，12等可以调节药物的疗效。日后在个体治疗中可以在特定的动脉床进行目标动脉壁的重构，而上述研究将为此提供坚实的理论基础。

脂质代谢途径中的基因多态性也与他汀类药物的副作用有关，总的来说，HMGCoA还原酶抑制药的耐受性很好，但仍有少部分患者出现了副作用，如肌病或横纹肌溶解症等，甚至可能病变加剧。这些可能会威胁生命的副作用的发生可能与以下因素相关，合用的药物是通过相同的药动学途径进行代谢的，或者采用高剂量的他汀类药物进行治疗（如老年痴呆等）。

四、其 他 药 物

在预防心血管事件发生的过程中，抗血小板药物（如阿司匹林）和抗凝药物（如华法林）是经常使用的。现已经确定了凝血因子Ⅴ（F5）与Ⅶ（F7）的一些基因多态性，如F5中G1691A突变与F2中G20210A突变都是静脉血栓形成的风险因素。携带着凝血酶原基因突变的女性，在服用口服避孕药时其OR值从10.2升高到149。凝血酶原基因A20210突变的个体，其相对危险度高6倍，而F5 A1691突变的个体发生深静脉血栓的相对危险度高9倍。另有研究说明F5基因多态性与凝血酶原的表型有关，并且可以影响搞血小板药物及抗凝药物的疗效。但是，目前的治疗方案并不是最理想的，因为华法林需要定期检测，而且能够降低天然促凝血药和抗凝因素的水平。如果采用直接口服抗凝血药的方法可能会减轻这些情况的发生，例如希美加群等。遗传药理学对于抗凝药物华法林的影响详见本书有关血液方面的相关章节。

大量的证据说明基因多态性是预测心血管系统风险度的重要因素。同样，这些基因多态性决定着药物的分布和人体对于药物疗效的反应。在这个方面，HMG 辅酶A还原酶抑制药（他汀类药物）是一个明显的例子。这些研究涉及到了大量的人群以及一些特异性的临床指标（除了降脂作用之外），针对编码这些蛋白的多态性基因，如APOE，CETP和基质降解酶因子I基因等，指出基因型可能与预后不好相关。

（刘昭前　欧阳冬生）

参 考 文 献

［1］　Sethi AA，Nordestgaard BG，Tybjaerg-Hansen A.Angiotensinogen gene polymorphism，plasma angiotensinogen，and risk of hypertension and ischaemic heart disease：a metaanalysis.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003，23：1269–1275

［2］　McNamara DM，Holubkov R，Janosko，et al.Pharmacogenetic interactions between betablocker therapy and the angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with congestive heart failure.Circulation 2001，103：1644–1648

［3］　Wu Cho-Kai，Chia-Ti，Chang Yi-Cheng，Luo Jing-Ling，Wang Yi-Chih，Hwang Jue，et al.Genetic polymorphisms of the angiotensin II type 1 receptor gene and diastolic heart failure.Journal of Hypertension 2006，27：502-507

［4］　Digna R，Velez Mallikarjunrao Guruju，Govindaiah Vinukonda，Alicia Prater，Ashok Kumar，Scott M.Williams.Angiotensinogen promoter sequence variants in essential hypertension.Am J Hypertens 2006，19：1278-1285

［5］　Kim SH，Oh SY，Oh HB，et al.Association of beta2-adrenoreceptor polymorphisms with nocturnal cough among atopic subjects but not with atopy and nonspecifi c bronchial hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immuno 2009，109（4）：630-635

［6］　Brodde OE，Buscher R，Tellkamp R，Radke J，Dhein S，Insel PA.Blunted cardiac responses to receptor activation in subjects with Thr164Ile beta（2）-adrenoceptors.Circulation 2001，103 1048–1050

［7］　Hanon O，Luong V，Mourard JJ，Bortolotto LA，Jeunemaitre X，Girerd X.Aging，carotid artery distensibility，and the Ser422Gly elastin gene polymorphisms in humans.Hypertension 2001，38：1185–1189

［8］　Blankenberg S，Rupprecht HJ，Poirier O，Bickel C，Smieja M，Haffner G，Meyer J，Cambien F，Tiret L，for the AtheroGene investigators.Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease.Circulation 2003，107：1579–1585

［9］　Medley TL，Kingwell B，Gatza CD，Pillay P，Cole TJ.Matrix metalloproteinase-3 genotype contributes to age-related aortic stiffening through modulation of gene and protein expression.Circ Res 2003，92：1–8

［10］　Watanabe H，Kariser DW，Makino S，et al.ACE I/D polymorphism associated with abnormal trial and atrioventricular conduction in lone atrial fi brillation and structural heart disease：implications for electrical remodeling.Heart Rhythm 2009，6（9）：1327-1332

［11］　Dart AM，Kingwell BA.Pulse pressure—a review of mechanisms and clinical relevance.J Am Coll Cardiol.2001，37：975–984

［12］　Kuivenhoven JA，Jukema JW，Zwindermann AH，et al.The role of common variant of the choles teryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis.New Engl J Med 1998，338：86–93

［13］　Helen Imrie，Marie Freel，Bongani M，Mayosi Eleanor Davies，Robert Fraser，et al.Association between aldosteron production and variation in the 11B-Hydroxylase（CYP11B1）Gene.Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2006，91：5051-5056

［14］　Ordovas JM，Cupples LA，Corella D，et al.Association of cholesteryl ester transfer protein-TaqIB polymorphism with variations in lipoprotein subclasses and coronary heart disease risk：the Framing ham study.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000，20：1323–1329

［15］　Bodi V，Sanchis J，Alino SF，et al.The DD genotype of the angiotensin converting enzyme gene independently associates with CMR-derived abnormal microvascular perfusion in patients with a fi rst anterior ST-segment elevation myocardial infarction treated with thrombolytic agents.Thromb Res. 2009（printed）

［16］　Dahlb ack B.Physiological anticoagulation.Resistance to activated protein protein C and venous thro mboembolism.J Clin Invest 1994，94：923–927

［17］　Schunkert H，Hense HW，Gimenez-Roqueplo AP，Steiber J，et al.The angiotensinogen T235 variant and the use of antihypertensive drugs in a population based cohort.Hypertension 1997，29：628–633

［18］　Benetos A，Cambien F，Gautier S，et al.Infl uence of angiotensin II type I receptor gene polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypentensive individuals. Hypertension 1996，28：1081–1084

［19］　Liu J，Liu ZQ，Yu BN，Xu FH，Mo W，Zhou G，Liu YZ，Li Q，Zhou HH.β1-adrenergic receptor polymorphism infl uences the response to metoprolol monotherapy in patients with essential hypertension.Clin Pharmacol Ther，2006，80：23-32

［20］　Liu J，Liu ZQ，Tan ZR，Chen XP，Wang LS，Zhou G，Zhou HH.Gly389Arg polymorphism of beta1-adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to metoprolol.Clin Pharmacol Ther 2003，74：372-379