基因多态性与药效的相关性

病人对药物的反应依赖于多种因素，包括药物的吸收、分布、代谢、排泄、作用靶点的药物浓度和靶受体的数量和功能。检测上述所有过程中相关基因的多态性可以从理论上解释每位病人对药物的反应表型，同时也可以筛选出那些对特定药物有更大反应的病人。

研究调查具体的药物代谢酶基因型与药物反应之间的关系经常遇到困难，并且经常得出明显的矛盾的结论。原因有多种可能性，包括研究的人群的种族不同、异源的疾病表型不同、用于定义反应的终点的终极指标不同以及许多药物作用的多基因特征。

一、咪唑硫嘌呤与感染性肠疾病

用咪唑硫嘌呤和6-巯嘌呤的免疫调节治疗在感染性肠疾病脂质依赖性和抵抗性病例中都有效，有70%的病人病情达到维持并减轻。在治疗有效之前要经历长达7～14周的延迟阶段以及考虑到相关的毒性，因此影响了这两种药物在黏性肠疾病中的应用。咪唑硫嘌呤是一个由非酶剪切转化成6-巯嘌呤的前药，6-巯嘌呤被红细胞和其他组织摄取，细胞内6-巯嘌呤通过两种竞争性途径发生生物转化，药物通过硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）被催化成为无活性的6-甲基巯嘌呤或通过次黄嘌呤磷酸核糖胺转移酶转化成活性硫鸟嘌呤核苷酸。在加入6-硫鸟嘌呤核苷酸进入淋巴细胞DNA中诱导了细胞毒性和免疫抑制性。

TPMP个体和种族的变异是由基因多态性引起。测量各种欧洲人群中红细胞内TPMT活性发现1/300有未探测到的活性（突变纯合子），11%中等水平（杂合子），而89%有酶的强活性（野生纯合子）。有许多酶活性的分子机制的研究。虽然各种TPMT等位基因的变异已经有描述，最常见的两个位点是发现在460（G460A，Ala->Thr）和位点719（A719G，Tyr->Cys）发生TPMT*3A（G460A，A719G）和TPMT*3B（G460A）。这些基因型可以解释75%的变异基因与酶活性减低有关。

同时对红细胞内TPMT活性和基因进行检测，已经用于提高在感染性大肠疾病患者内6-巯嘌呤或咪唑硫嘌呤的疗效。Dubinsky等在一项92例儿科大肠感染（79例克隆病）病例中发现6-硫鸟嘌呤水平在TPMT杂合子中病人水平升高，所有人对治疗有反应。一个回顾性研究发现：测定6-硫鸟嘌呤可以使对传统剂量咪唑硫嘌呤治疗无效的克隆病人疾病减轻。然而，另外一个170例病人的大规模研究（130例克隆病）没有发现6-硫鸟嘌呤核苷酸水平与疾病活动有关，此研究是以大肠感染性疾病问卷调查的形式测定。总之，加强观察6-硫鸟嘌呤和治疗效能的相关性，提示检测代谢产物将有助于区别出对咪唑硫嘌呤和6-巯嘌呤治疗无反应的原因，剂量不足或缺乏顺应性。

代谢的变异也可以影响不良反应的发生率。减低的TPMT活性和高6-硫鸟嘌呤水平与咪唑硫嘌的诱导的白细胞减少有关。克隆病发展骨髓抑制的病人有27%为突变纯合子，并且毒性发生在治疗的早期（6周内）。在一群对咪唑硫嘌呤和6-巯嘌呤治疗反应无效的病人中，提高剂量后，6-硫鸟嘌呤生成没有增加却产生了相对多的与肝细胞毒性相关的6-甲基-巯基嘌呤。

二、　CYP2C19多态性和质子泵抑制药效能

质子泵抑制药（proton pump inhibitor，PPI）是治疗消化性溃疡和反流性食管炎的首选药物，为弱碱性苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，后者与H+-K+-ATP酶α亚基中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使H+-K+-ATP酶失活，从而抑制其泌酸活性。根据酸相关疾病的特性，理想的抑酸药物应能全面控制胃酸分泌，药动学和药效学是可以预知的，药动学、药效学以及临床疗效在大范围患者群中重现性好，生物利用度高，起效快，迅速发挥治疗效果。和其他药物间没有药物相互作用。质子泵抑制药如奥美拉唑、兰索拉唑等主要由CYP2C19在肝脏代谢。雷内拉唑经非酶途径大部分转化成硫醚雷贝拉唑，并部分由CYP2C19代谢为去甲基雷贝拉唑。CYP2C19m1（681位外显子5G->A）和CYP2C19m2（636位外显子4G->A，产生一个成熟前中止密码子）编码CYP2C19弱代谢型。CYP2C19m1在亚洲和高加索人中都有表达，而CYP2C19m2在高加索人中没有发现。发现兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑对胃内pH值的控制是依赖于CYP2C19基因型。在一个病例数较少的研究中发现；使用二联治疗（质子泵抑制药和阿莫西林）时幽门螺旋杆菌的根治率在弱代谢表型纯合子的病人中最低。然而，CYP2C19表型没有明显影响三联疗法的治疗率（质子泵抑制药、阿莫西林、克拉霉素）。CYP2C19似乎对兰索拉唑治疗胃食管反流性疾病有部分影响。对于CYP2C19强代谢表型纯合子的病人来说，血浆兰索拉唑水平和治疗率最低。然而，总体上CYP2C19基因型对质子泵抑制药可能在亚洲人中最明显，在亚洲人群中CYP2C19基因型的频率是高加索人的5倍。

（一）药物靶点的基因多态性

通常药物发挥作用是通过与膜上受体（50%）、酶（30%）、离子通道（5%）相互作用而发挥作用的。编码这些药物作用靶点的基因具有多态性，而这些多态性改变了药物治疗的敏感性和治疗反应。突变位于转运体包括神经递质摄取转运体可能改变突触中的递质水平并因此改变激动药和抑制药的反应水平。

（二）5-羟色胺（5-HT）-转运体多态性对阿洛司琼的影响

15%的成年人患有肠易激综合征。以腹泻为主的肠易激综合征与加速转运和直肠的高敏性相关。5-羟色胺通过与消化道5-HT3受体作用改变感觉运动功能，特别是介导餐后结肠运动神经反应，这种反应与腹绞痛、腹急症和腹泻有关。阿洛司琼是5-HT 3型受体阻滞药。可以在女性中以腹泻为主的肠易激综合征中缓解疼痛并恢复肠功能。

5-HT被转运蛋白SERT摄取，通过受体可以控制局部功能。大约1kb血清转运基因上游一个44碱基对插入/缺失。短突变纯合子导致生成短转录本蛋白表达量的减少从而减少了5-HT的摄取。在一项包含30位病人的研究中，SERT多态性与结肠阿司洛琼转运相关，与突变杂合子相比，插入型纯合子对阿司洛琼有更大的反应。

（三）HCV多态性和对干扰素的影响

干扰素治疗HCV感染对效能取决于细菌的基因型，感染1b基因型病毒的病人中10%～25%会产生持续的病毒学反应。HCV-1b感染的干扰因子治疗功效可以根据HCV RNA水平和干扰因子敏感性决定区（NS5A基因在2209-2248区的ISDR）的氨基酸突变数目预测。最近的研究发现使用决定分析模型显示干扰因子治疗在年龄50—60岁HCV-1b没有干扰因子敏感区决定域突变和HCV RNA 水平超过1.0mEq/ml的病人中无效。