药物转运蛋白及药物血浆结合蛋白基因多态性与药物效应

人体内有许多蛋白质具有负责输送药物进出细胞的功能，称药物转运蛋白。三磷腺苷转运体（简称ABC转运蛋白）是一种超家族跨膜转运蛋白。目前已发现7个家系，48个成员，介导氨基酸、多糖、多肽、神经递质、金属离子、代谢产物、内外源性毒素和各种药物等物质，以主动方式完成细胞内外的跨膜转运。ABC转运蛋白广泛存在于正常组织器官中，在体内具有重要的生理功能。它们所介导的肿瘤细胞产生多药耐药（MDR）是导致化疗失败，预后差的主要原因。ABC转运蛋白基因变异尚能引起相应疾病。

P－糖蛋白、多耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白和肺耐药相关蛋白等都是ABC跨膜转运蛋白的成员。编码这些蛋白的基因多态性，导致了这些蛋白表达状况的多样性。P－糖蛋白又称多药耐药转运蛋白，是重要的药物转运蛋白膜载体，研究比较多。P－糖蛋白的高表达往往提示肿瘤对化疗不敏感。

肿瘤多药耐药是指一种抗肿瘤药物作用于肿瘤细胞使其产生耐药后，该肿瘤对其他多种抗肿瘤药物也具有交叉耐药的现象。研究显示，有40%癌症患者的癌细胞，上述ABC跨膜转运蛋白的成员呈现过度表达，从而降低了癌细胞内化疗药物的浓度，并增加了癌细胞的耐药性，进而导致化疗失败。多药耐药是临床化疗中需要解决的重要问题，以跨膜转运蛋白为靶点的多耐药相关检测，有助于制定合理的化疗方案，并可作为癌症预后的指标。从进化理论分析，多药耐药是机体抵御有害物质对人体造成伤害的一种防卫机制，但是对于把药物转运到有效部位并发挥良好的治疗作用却又是不利的。

由多耐药1（MDR1）基因编码的跨膜转运蛋白可以把药物如抗肿瘤药、地高辛、环孢素以及代谢物等从细胞内泵出，但ABC跨膜转运蛋白基因变异导致编码蛋白多样性时，其转运表达发生变化。如MDR1基因的第26个外显子多态性与MDR1表达水平显著相关。MDR1纯合子的表达最低，纯合子携带者在口服地高辛后，细胞内的高辛后浓度升高4倍或更高。具有胆固醇酯转运蛋白基因常见变体的高血脂患者，使用普伐他汀时无降低胆固醇的作用。

此外，可与药物结合的血浆蛋白，主要是血浆清蛋白和α1酸性糖蛋白。血浆蛋白基因控制着这两类蛋白的质和量，并存在基因多态性，进而影响与药物结合水平和游离血药浓度。在许多情况下，能影响血浆蛋白的结合能力。药物与血浆蛋白的结合力，不但是决定药物分布和转运的重要因素，更能影响药物效应和不良反应。