药物治疗与药物效应的关系

临床用药的目的是利用药物作用来消除致病原因(如杀灭病原体)，帮助机体调整异常的功能，促进受损组织修复，使机体恢复健康。药物从给药部位进入机体后，经过分布、生物转化和排泄，在作用部位形成一定的药物浓度，而为生物体所摄取的药物必须在作用部位达到足够的浓度才能产生其特征性的药理效应。需要指出的是，药物的作用并非固定不变，而是会受到药物制剂工艺、患者机体状态以及环境条件等多方面因素的影响而产生一定的变化，这些变化可能是量变，也可能是质变。

表13－1　影响药物临床效应的因素

一般来说，给予机体一定剂量的药物后，药物分布到全身各组织中，并与相应的作用部位结合，最终产生药理效应。药物疗效强弱与效应维持时间的长短，在理论上取决于在作用部位是否保持有足够浓度的活性药物。在临床研究中直接测得作用部位的药物浓度非常困难，由于血液中、细胞外液和细胞内的药物浓度存在着可逆平衡，因此通常用血药浓度来代替作用部位的药物浓度。影响血药浓度变化的因素较多，但可归纳为两个方面，一方面来自于药物，另一方面来自于患者本身。药物的化学结构、理化性质、剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征;而患者的种族、性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等也会影响药物在体内的处置过程。上述这些因素综合作用的结果，导致临床患者血药浓度间往往存在较大的差异。

大多数药物的药理作用的强弱和持续时间，与药物在作用部位的浓度呈正比，早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度监测(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)来监测药物效应的变化，其理论基础是药物的浓度与效应呈现一一对应的关系，这里的药物浓度是指作用部位的药物浓度，在实际研究中大多为血药浓度。随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入，人们逐渐发现血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，出现了许多按传统理论无法解释的现象，如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间，有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的那样呈S形曲线，而是呈现出一个逆时针滞后环。进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化，因而出现了上述的一些现象，所以不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。还有一些药物，它的效应一旦产生后，药效的持续并不需要在受体周围保持一定的药物浓度，也就是药物的效应与当时的血药浓度并不相关。甚至血浆及组织中药物早已消除，但药效却继续存在相当长的一段时间。例如:不可逆的抗胆碱酯酶药，与胆碱酯酶共价结合而使之失活。单胺氧化酶抑制剂使组织内单胺氧化酶失活，利血平使单胺类神经元突触后膜的胆碱酯酶结合而使之失活。这些药物从体内消除后，其药理作用还保持一段相当长时间，一直等到新的酶系重新生成或修复后，才能摆脱药物作用所引起的反应。但是，药效的产生仍然取决于最初的血药浓度，只有达到起效的血药浓度，对酶与受体产生不可逆抑制，药效才能形成并持久。