与敏感性有关的药物效应节律性

许多药物效应的时间节律性与机体对药物敏感性的时间节律性有关。大量实验研究和临床观察均表明机体对药物敏感性的时间节律对药物作用的各个方面产生较大的影响。如在每天06:00服用ADM，白细胞减少的不良反应几乎没有发生；而DDP在18:00用药，原本出现的肾功能损害也很少发生。如将这两种药物的服药时间颠倒过来，白细胞下降将增加34%，肾功能损害上升25%。有专家指出约10%的癌症患者不是死于癌症，而是因为用药时间不当所致。

（一）心血管系统的药物效应节律性

心力衰竭患者对地高辛（Digoxin）等强心苷类药物的敏感性以00：40最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。普萘洛尔在02:00使用对患者的心率影响较小，不能有效抑制心动过速，而在08:00和12:00使用可以明显降低心率。给受试者口服双嘧达莫（Dipyridamole）75mg，发现06:00给药的生物利用度较高，20:00给药生物利用度较低，14:00介于这两者之间。由于心绞痛和心肌梗死的发作高峰在09:00—11:00，晚上给药的生物利用度又较小，致使早晨的药效甚微，对控制心绞痛的发作不利。因此，晚上应适当增加剂量或推迟给药时间。硝酸盐类药物在上午使用可以明显扩张冠状动脉，治疗心绞痛；而在午后使用同样剂量的药物却无法扩张冠状动脉。以硝酸盐类药物在06:00到12:00应用，对患者的心电图ST段会产生最有利的影响，用药后5～6h药效达到最高峰。因此，建议这类药物最好在早晨醒来时或起床后立即服用。

无论正常人还是高血压患者的血压均有昼夜节律性。血浆去甲肾上腺素浓度为白天高于夜间，且与血压的节律相吻合。β受体拮抗药、钙通道阻滞药、利尿药等的作用均与用药时间有关。比如普萘洛尔对大鼠减慢心率的作用夜间大于白天；在人体，普萘洛尔的降压、减慢心率作用白天大于夜晚。说明β受体拮抗药药理作用的昼夜节律与交感张力有关，即交感张力大时作用也强。

上午患者血压较低，服用同样剂量胍乙啶（Guanethidine），可产生较大治疗效应，同时易呈现直立性低血压；若下午及晚上用药，则较少出现直立性低血压。如果早晨减小胍乙啶剂量，下午及晚上增加剂量，则可取得最佳效果。男性青年人静脉滴注去甲肾上腺素，血压的反应在03:00最弱，而在06:00—09:00最强，12:00又有一个谷值，21:00有一峰值。这与生理状态下血压在24h内有2次波动的情况相类似。有人推测这种现象与交感神经昼夜节律变化有关，也有的学者认为可能与肾上腺素受体数目变化有关。

（二）内分泌系统的药物效应节律性

胰岛素的降血糖作用在04:00最敏感，低剂量给药即可获得较好效果。但糖尿病患者的空腹血糖和尿糖在早晨有一峰值，糖尿病患者的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值（早晨糖耐量试验最差）。因此，糖尿病患者早晨应用胰岛素时还需增加用量。

在血浆自然峰值时（07:00—08:00）给予糖皮质激素，对垂体促肾上腺皮质素释放的抑制程度最小。若远离高峰期用药，可严重抑制ACTH的释放；如长期每日3次给药，垂体-肾上腺轴可处于持久的抑制状态。因此，除特别需要短时静脉给药外，对多数长期用药者，应采用每日1次（短效制剂）或隔日1次（中效制剂），这样可有效防止肾上腺皮质的萎缩。

和给予相同剂量的，19:00给予氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）利尿作用强，但可引起空腹血糖升高的不良反应；07:00给予氢氯噻嗪随利尿作用弱于19:00给药，但不良反应较弱，最好在07:00前后使用氢氯噻嗪利尿。

（三）免疫系统的药物效应节律性

人体免疫系统在早晨最强，对病毒或易致过敏物质的抵抗力最强，此时抗组胺药物对于免疫系统的抑制作用减弱。以赛庚啶为例，19:00用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6～8h，但07:00给药，其抑制作用则可持续10～11h。因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，如到晚上临睡前再用药1次。氯苯那敏（Chlorphenamine）、苯海拉明（Diphenhydramine）、特非那定等其他抗组胺药也以早上服用疗效最佳。

（四）造血系统的药物效应节律性

人骨髓细胞的DNA合成在08:00—20:00最强，00:00—04:00时最弱；人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。与正常骨髓细胞的日周期相反，许多肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）的DNA合成在睡眠初期最多。骨髓和消化道是抗肿瘤药物容易发生不良反应的器官，若能根据这类细胞周期节律给药，则可减少不良反应。因此，当肿瘤细胞和正常细胞的日周期节律不同时，应在肿瘤细胞敏感性最大的时间内给予抗肿瘤药物，效果最好，不良反应最小。

（五）消化系统的药物效应节律性

胃酸分泌在早上低而夜间高。H2受体拮抗药雷尼替丁（Ranitidine）睡前用药可以有效降低夜间及第二天的胃酸分泌。临睡前1次用药的治疗效果高于同等剂量分2次服药的治疗效果。H2受体拮抗药夜间用药的另一个优点是只抑制胃酸夜间分泌高峰而不干扰消化系统的正常生理功能。

（六）神经精神系统的药物效应节律性

吗啡对小鼠的镇痛效果有昼夜节律差异，峰值时在暗中期（24:00），谷值时在明后期（15:00）。吗啡对小鼠毒性作用的节律在1个月中也不尽相同：满月时其峰值时在17:00—19:00；新月时其峰值时在09：50前后。

中枢神经系统抑制药物和兴奋药物对啮齿类动物的药理作用在24h内有明显的时间节律性。大部分催眠药和乙醇引起最大作用的给药时间在明期，兴奋药物的最大作用峰值在暗期。即中枢抑制药物在机体处于休息状态时作用强；兴奋药则以机体处于活动状态时效果最大。

在不同时间给药后，睡眠中血及脑内戊巴比妥浓度变化没有明显差异。给药时间不同，肝脏的代谢率有所不同，但脑内药物浓度没有差别，只在睡眠时间上有差别。提示用药时间不同所引起的睡眠时间不一致，与脑内药物浓度变化关系较小，是由于脑组织对药物的敏感性存在着24h节律变化所致。

（七）呼吸系统的药物效应节律性

呼吸道对Ach及组胺的反应峰值在00:00—02:00，因此哮喘患者常在夜间及清晨发作。抗组胺药物在07:00口服较19:00口服的效应发生慢而弱，但维持时间较长。因此抗组胺药晚间过早应用，其药理效应在次晨很低，不能发挥治疗和预防作用。为防止夜间哮喘的发作，可于临睡前用药并增加用量。