肿瘤干细胞和肿瘤转移

肿瘤转移是一个复杂的、多步骤的过程。组织嗜性与肿瘤转移密切相关，暗示肿瘤转移包含特殊的细胞和分子水平机制。最普遍的克隆选择转移模型认为在肿瘤发展过程中获得的遗传突变为细胞的转移提供了先决条件。然而，近来研究认为肿瘤转移的能力在肿瘤发展的早期阶段是由遗传改变所决定的。通过应用遗传学手段进行研究，人们已经成功定义了一些分子标志物，用来预测由于实体肿瘤潜在的转移能力给患者带来的不良预后。在大多数原发肿瘤细胞中都有转移相关基因的发现，但到目前为止，由于已知这些标志物之间的重合部分很少，另外，目前的研究还没有完全解释什么因子可以调控某种特定肿瘤的组织嗜性，因而肿瘤发展过程和转移过程的机制与这些分子标志物的功能相关性尚不十分清楚。幸运的是，功能基因组学研究已经开始关注组织特异性转移的细胞和分子生物学机制。研究结果显示，在异质性乳腺癌中的一小部分肿瘤细胞可以程序性地优先转移到特异性的器官中。这些组织特异性转移细胞的分子标志物能够与一般预后较差的分子区分开来。但是组织特异性转移分子是否与肿瘤干细胞标志物的表达谱有交叉仍需进一步研究确定。如果存在这个交叉，那么是否有一个基因谱能够在肿瘤转移过程中决定其组织特异性呢？

肿瘤干细胞和它们微环境之间的相互作用可能在肿瘤转移的组织特异性中发挥了一定功能。最近，Kaplan等研究者对骨髓衍生干细胞植入肺癌和神经胶质瘤细胞后可以起始肿瘤转移前小境的形成进行了研究，发现骨髓衍生细胞在肿瘤细胞条件培养基中先于肿瘤细胞到达转移发生的位点；而阻断肿瘤转移前小境组分的可利用性能够大量消除肿瘤转移，提示小境的形成与肿瘤转移密切相关。细胞外基质蛋白Opn可能参与了骨髓衍生干细胞在肿瘤转移前小境的募集。Opn是在多种肿瘤中发挥重要作用的一个分泌蛋白，在MDA-MB-231细胞系中具有高度骨转移倾向的乳腺癌细胞中高表达。当Opn与IL-11共表达时，可以诱导正常的无转移能力的细胞发生转移。Opn的天然配体是a4b1整合素复合体，这是一个在募集来的骨髓衍生干细胞表面表达的异源二聚体。综上所述，我们可以提出一个猜想，肿瘤细胞分泌的因子，如Opn的目标是募集骨髓衍生干细胞到转移发生的特定位点并且重构局部微环境，使它们更加适合转移细胞生长。虽然还未知是否只有肿瘤干细胞对转移前小境的改造起决定作用，但是已经清楚的是肿瘤细胞能够分泌一些未知因子，通过尚不清楚的机制定位并且起始转移前小境的建设。这一研究提示了即将到来的转移细胞具有在特定位点改造微环境的能力，并使其更加适合肿瘤细胞生长。

肿瘤干细胞的许多特性使它们可能成为在这些位点生长的候选细胞。首先，理论上可能只有这些肿瘤内的肿瘤干细胞具有起始和维持肿瘤生长的能力。多年前人们就已经认识到只有一个肿瘤干细胞也可以起始肿瘤转移病灶的发生。但如果是非肿瘤干细胞，即使迁移至肿瘤转移灶，也不能繁殖成异质性的不同细胞。另外，干细胞天生固有的可塑性使它们更易于在一个陌生的微环境（转移前小境）中存活下来，因为在那里，生长因子和其他信号分子往往不同于原发肿瘤部分的分子。肿瘤干细胞增加的遗传不稳定性似乎也有利于它们适应陌生微环境。然而，是不是所有的肿瘤干细胞在不同位点都具有形成相同转移灶的能力仍需进一步研究。器官特异性转移灶的形成不但需要肿瘤干细胞的特性，同时还需要转移性干细胞或者它们祖细胞的能力来适应一个特殊的靶组织微环境。任何一个肿瘤转移灶都需要具有起始肿瘤的能力和适于其生长的小境。但是，转移干细胞的直接后代如果没有重新开发新环境的能力，不久就会死亡。换而言之，肿瘤干细胞是在转移位点的陌生环境中重新起始肿瘤所必需的，而转移细胞的后代由于缺少器官特异性的适应能力不能存活，它们还不足以维持转移灶的生长。

图10-1　肿瘤干细胞依赖的肿瘤发生和转移模型

鉴于肿瘤转移和干细胞研究的重要意义，研究者提出了一个肿瘤干细胞依赖的肿瘤发生和转移模型（图10-1）。既可以由成熟干细胞也可以由它们分化的后代或者融合细胞来形成肿瘤干细胞。肿瘤早期获得自我再生的能力对于发生恶性转化和最终发展为肿瘤是必需的步骤。在肿瘤干细胞库的建立过程中，肿瘤干细胞通过其独特的遗传性或表观遗传学的改变来决定肿瘤的恶性程度、转移潜能和组织趋向性。肿瘤干细胞的原始起源可以影响肿瘤发生过程中的基因型，其中包括转移能力。通过分泌刺激信号来激发原发性肿瘤和转移前小境之间的“交谈”可以调控转移性肿瘤干细胞的归巢活动。转移干细胞向优先组织和器官的运输是受到转移小境释放出的氧分或其他化学趋化因子的指导的。原发肿瘤和继发部位的肿瘤干细胞以及转移性肿瘤干细胞能够阻碍正常干细胞和其他新组分在小境的聚集。小境组分的可用性和其他因素（如免疫监控）的影响也对原发肿瘤和转移灶的发展起了一定作用。转移性肿瘤干细胞可以积极地在新位点增殖，或者像正常干细胞一样，也可以处于休眠状态。小境分泌的刺激因子能够导致肿瘤干细胞的重新活化和转移灶的形成，这可以部分解释原发肿瘤与继发性肿瘤的临时模式。只要有一小部分转移性肿瘤干细胞离开原发肿瘤灶就可以发生转移，这可以解释为什么在原发肿瘤没有发生任何可以检测到的扩散之前，却能够在远端部位发现转移的肿瘤细胞。转移性肿瘤干细胞在转移部位可以通过自我再生过程维持其在原发肿瘤部位所获得的所有遗传特性，这就是原发肿瘤和转移瘤之间在表型上有相似性的原因。同时，继发部位的转移性肿瘤干细胞能够通过积累额外的遗传学改变而独立地进化发展，从而使它们可以抵抗对原发肿瘤有效的治疗手段。