肿瘤干细胞的起源

随着肿瘤干细胞的发现，人们不禁要问：这些细胞是如何起源的？是从正常干细胞衍生而来的具有肿瘤表型的细胞，或者是先前分化的祖细胞发生了恶性突变从而重新获得了自我再生的能力，还是由正常干细胞与其他细胞融合所形成的产物？

正常干细胞是累积突变发生的理想靶点，并且由于它们本身所固有的自我再生能力，使得逐步发生恶性转化成为可能。既然有多种途径参与干细胞的自我再生过程，那么在概念上就很难理解已经分化的细胞通过突变的方法可以重新获得再生能力。但是组织中干细胞的稀有性可以解释这一理论，因为它们具有很小的可能性被突变攻击。细胞表面标志物的相似性提示正常组织干细胞也许可以成为肿瘤恶性转化的靶点，进而生长为肿瘤干细胞。小鼠乳腺癌模型中的乳腺组织干细胞扩张，同样提示正常组织干细胞可能和肿瘤干细胞具有一定的关联性。此外，骨髓衍生细胞（BMDCs）已经被证明能够启动胃上皮肿瘤，若还存在幽门螺杆菌的感染，则可以进展成胃腺癌。在这一研究中，人们认为骨髓中的间充质干细胞是形成胃癌的候选细胞。然而，仍然需要进一步的实验证明正常组织干细胞是肿瘤干细胞的起源。

虽然这些起始细胞群体的鉴定尚需进一步确定，但是有证据表明MESCs/祖细胞中原癌基因Met和Myc的异位表达足可以促进乳腺癌的发展。祖细胞是从干细胞衍生而来的，并且部分保留自我再生的能力，这一特点使祖细胞成为起始恶性转化事件的可能候选者。另外，还有一些强有力的证据表明定型的祖细胞是肿瘤起始细胞，并最终导致癌性转化。在小鼠模型中，于定型的骨髓祖细胞中共表达Bcl-2和BCR/ABL（这一融合蛋白存在于90%的慢性髓细胞样白血病患者中）能够加速白血病的发展。而白血病的粒细胞-巨噬细胞祖细胞则可以通过激活Wnt/β-catenin信号转导通路来完成自我再生过程。最近有报道MLL-AF9融合蛋白能够使粒细胞-巨噬细胞祖细胞转化成白血病干细胞。重新激活人类干细胞中某个亚型的表面标志基因与其重新获得增强的自我再生能力密切相关。研究者在研究脑肿瘤的发展过程中发现大量定型的神经祖细胞可能是肿瘤突变的靶位点。

即使没有直接的实验证据显示细胞融合是肿瘤干细胞的起源，但是至少显示了细胞融合与组织干细胞的可塑性相关。然而，先前研究并未证实在体内干细胞本身在不同组织中是否可以与不同类型细胞相融合。理论上，干细胞与突变细胞的融合可以使其重新获得自我再生能力并且进一步累积恶性突变。近来的一项研究显示骨髓衍生细胞能够与新生肿瘤上皮细胞融合。另外，在乳腺癌中，转移相关因子CD44是肿瘤干细胞的一个阳性表面标志物，暗示着这些细胞可能具有与其他类型细胞融合的能力。如果细胞融合是肿瘤干细胞的起源之一，就可以很容易解释融合蛋白和异倍体细胞与肿瘤恶性程度之间的相关性。当然，还需要进一步的实验来提供明确的证据证明肿瘤干细胞的起源，但重要的是要明确：在一个给定系统中提供肿瘤干细胞形成的模型并不排除其他可能机制。例如，已经有报道表明Ink4a和Arf的表达同时伴有EGFR的激活可以导致星形胶质细胞的去分化和神经干细胞的恶性转化，所有这些都可以导致相似的高分化恶性胶质瘤。

无论肿瘤干细胞的起源是什么，由于肿瘤干细胞具有潜在的向不同组织迁移的能力，使得它们将在肿瘤转移中发挥重要作用。另外，不同起源的肿瘤干细胞可以拥有不同的转移能力。尽管人们对控制mCSC迁移的机制知之甚少，但已经有足够证据显示干细胞小境在调控正常干细胞的迁移过程中起决定性作用。