肿瘤细胞疫苗

肿瘤细胞疫苗是应用最早的疫苗，一般是指将已灭活但仍具有免疫原性的自体或异体肿瘤细胞经过修饰后在患者体内激发以细胞毒性T淋巴细胞（CTL）为主的特异性免疫反应。其作为全细胞疫苗可以涵盖所有的肿瘤相关抗原，更有利于避免因肿瘤细胞抗原表位突变而导致的免疫逃逸，具有独特的优势。早年Hudson（1976）曾用照射同种异体肿瘤细胞与BCG混合后治疗复发性卵巢癌，随访2年患者生存期有所延长。Freeman（1988）等用甲流病毒修饰的同种异体卵巢癌细胞溶解物胸腹腔内注射治疗卵巢癌40例，有9例达到部分缓解。肿瘤新城鸡瘟病毒（newcastle disease virus，NDV）是一种禽类的副黏液RNA病毒，具有多组织亲和性的免疫特点，其在肿瘤细胞内存活、复制、抑制肿瘤细胞蛋白质合成。它是一种非致癌性的病毒，使用安全、有效，并可以诱导生成各种细胞因子，通过融合蛋白F和神经氨酸酶HN，与肿瘤细胞结合，可增强肿瘤的免疫原性。近几年国外研究发现用新城鸡瘟病毒修饰的自体肿瘤细胞（ATV-NDV）作为疫苗，用于肿瘤术后的辅助治疗，对多种恶性肿瘤有一定疗效。Mobus等自39例卵巢癌手术标本分离细胞经照射后受染NDV，24例Ⅲ期卵巢癌常规化疗6个疗程联合免疫治疗3个疗程，完全缓解15例，部分患者生存期延长。Ahlert等对31例经顺铂治疗无效的晚期卵巢癌患者进行了ATVNDV治疗研究。经过3年多随访发现，治疗组平均生存时间为1.16年，对照组为0.84年，表明ATV-NDV能提高生存率，延长平均生存时间。华中科技大学同济医院将该疫苗与PC方案化疗联合应用于34例肿瘤细胞减灭术后的卵巢癌初治患者，对两者联合应用的时间选择进行了探讨，结果显示ATV-NDV可诱导机体产生以细胞免疫为主的特异性免疫应答，并且应选在化疗前开始应用免疫效应较好，认为 ATV-NDV作为疫苗辅助治疗卵巢癌具有可行性。

许多细胞因子具有免疫辅助活性，将其基因导入肿瘤细胞，不但提高免疫原性，并通过释放高水平细胞因子激发免疫反应。目前常用于修饰肿瘤细胞的细胞因子基因包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α、IFNγ、GM-CSF等，其中转染IL-2和IL-12后局部抗瘤免疫效应最强，转染GM-CSF所诱导的系统免疫效应最强。IL-2等多种细胞因子基因转染修饰自体肿瘤细胞已进入卵巢癌临床试验。

免疫效应细胞识别肿瘤抗原依赖于主要组织相容性抗原（HMC）和共刺激分子（B7-1、B7-2、ICAM-1、LFA-3等），肿瘤细胞这类分子低表达或缺失，是逃逸免疫监视的原因。有人将这些分子转导入宫颈癌和卵巢癌病灶原位和癌转移的淋巴结，可见淋巴结转移部分退缩，并显示局部强烈抗肿瘤免疫反应。