肿瘤干细胞在转移性肿瘤治疗中的作用

证明转移性肿瘤干细胞对肿瘤转移的重要性，对肿瘤治疗具有十分重要的意义。研究者通过研究模型预测，转移性肿瘤的预防性治疗应该更早应用于目前的治疗中。肿瘤干细胞几乎不分裂，并且具有不同于其他肿瘤细胞的独特性质，这些现象提示肿瘤干细胞具有高水平的药物运输能力，能够把化学治疗试剂从细胞内泵到细胞外，从而使人们认为传统的化学或放射治疗不足以从人体内彻底地清除这些肿瘤起始细胞。近年来，一项神经胶质瘤的研究提供了具体的证据证明肿瘤干细胞能够首先通过激活DNA损伤检测点的反应来增加DNA修复的能力，从而抵抗放射性治疗。因此，通过靶向治疗来清除肿瘤干细胞和转移性肿瘤干细胞将导致肿瘤治疗领域的一项革命。

一、自我再生和分化

如果肿瘤干细胞对于原发肿瘤的生长及进展为转移性肿瘤的过程都十分重要，那么，清除这些肿瘤干细胞的一个显而易见的靶点就是阻碍它们的自我再生能力。先前已经应用的治疗方法如依昔舒林和Imatinib（作用于Wnt/β-catenin信号通路）等可以抑制自我再生途径，但对于肿瘤干细胞的抑制效果不是很好。若强制性地促使肿瘤干细胞分化，它们的自我再生能力就会被间接破坏。在临床应用中，最成功的一种分化诱导剂就是反式维甲酸，可以用来治疗急性早幼粒细胞白血病。其他的分化诱导剂如TPA、DMSO、丁酸和维生素D₃等，也被用来治疗实体性肿瘤。然而，利用靶向治疗药物，如神经生长因子、PPARa激活因子或维司力农等复合物可能会更加有效。更好地理解肿瘤干细胞自我再生和分化能力将会使人们研制出比目前普通分化诱导剂更好的靶向治疗药物。

二、药物运输载体

肿瘤干细胞另一个与临床相关的特性就是它们所固有的可以利用ABC家族药物运载体将药物泵出到细胞外的能力。如果这些外排泵能够被抑制，肿瘤干细胞就可以对已有的或新研制出来的化学治疗药物更加敏感。先前人们试图抑制ABCB1运输载体，但是临床效果不是很好。目前，一种新的ABCG2特异性抑制剂也许可以发挥更好的作用。

三、归巢/播种

如果转移性肿瘤干细胞能够高度移动而产生转移瘤，那么在肿瘤起始的早期，在潜在转移的小境靶向抑制这些细胞的归巢和播种，就可能会明显抑制肿瘤的进展过程。事实上，在动物模型中，阻断归巢因子CXCR4的功能将会有效阻止原发肿瘤的形成和转移瘤的发生。鉴定和定义转移性肿瘤干细胞的小境将会在很大程度上帮助鉴定新的靶向来阻断转移性肿瘤干细胞的播种。另外，发现建立转移前小境分泌因子的特性对临床诊断及临床治疗都将有很大益处。

四、重新活化

在肿瘤发生的时候，转移性肿瘤干细胞或者分泌因子可能已经迁移至转移前小境，所以靶向转移性肿瘤干细胞的归巢和播种过程可能会在技术上存在困难。另外一种潜在的临床靶点是阻断肿瘤转移部位休眠的转移性肿瘤干细胞的重新活化。由于肿瘤休眠模型还需要进一步验证，因此基于此目的的临床治疗方法还任重而道远，尚需要在药物治疗之前挑选合适的靶点。重点研究转移性肿瘤干细胞的小境组成将会为阻遏其重新活化提供思路。