肿瘤的侵袭和转移

肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为，是导致肿瘤预后差的主要原因。肿瘤的侵袭转移过程复杂，主要包括肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与宿主之间、肿瘤细胞与细胞外基质之间的相互作用。

1.肿瘤侵袭转移的分子机制　肿瘤侵袭转移受到多种因子的调控，与细胞黏附分子，蛋白水解酶及血管生成因子密切相关。

细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称。根据其结构特点可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙黏蛋白家族及一些尚未归类的黏附分子。

黏附分子CD44是一种重要的膜糖蛋白（membrane glycoprotein，MGP）与多种肿瘤的生长和转移有关，主要是作为跨膜蛋白受体（transmem brane protein receptor，TMPR）识别并介导细胞与细胞之间、细胞与细胞基质之间的粘连。现已知其同种型变异体CD44V6在妇科肿瘤的形成与转移中最有意义。Kainz等报道，其中90%的子宫颈癌患者转移中有CD44V6的表达，V6型在肿瘤细胞侵蚀血管的病例中也有较强的表达。CD44在卵巢癌中的表达也显示与期别、淋巴结转移有重要关系，在腹水的形成过程中起重要作用。

根据酶催化的底物及pH不同，蛋白水解酶可分为4大类：丝氨酸蛋白酶类、半胱氨酸蛋白酶类、天冬氨酸蛋白酶类及基质金属蛋白酶类。其中最主要的是基质金属蛋白酶，MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，从而在肿瘤浸润转移中的作用日益受到重视。目前MMPs家族已分离鉴别出26个成员，根据作用底物以及片断同源性，将MMPs分为4类，即胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和膜类基质金属蛋白酶。

MMPs在各型卵巢癌中的表达均有明显增加，MMPs的表达与卵巢癌的临床分期、病理分级和淋巴结转移及预后有关。Rauvala等研究发现MMP-2和MMP-9在宫颈癌的发展过程中具有不同的作用，MMP-2与肿瘤细胞的侵袭行为有很大的相关性，但是MMP-9在高度恶变的组织中表达量减少。

2.新生血管/淋巴管在肿瘤侵袭转移中的意义　肿瘤血管/淋巴管生成是肿瘤生长和转移的形态学基础，它不仅为肿瘤提供充足的营养，而且为转移的肿瘤细胞提供通道，增加肿瘤细胞进入血液循环的概率。转移时，肿瘤细胞需逃避免疫监视，从原发灶进入血管，在循环系统中存活，定位于靶器官的微血管并进入靶器官，诱发转移灶血管生成。新生肿瘤血管网紊乱，管腔不规则且基底膜不完整较成熟血管更易被肿瘤细胞穿透而发生转移。研究也发现，肿瘤细胞还可侵入邻近与毛细血管伴行的淋巴管，或通过淋巴静脉连接，从血流进入淋巴管而促进其转移。妇科肿瘤中卵巢癌由于其特殊的组织结构特点，往往在临床诊断时已出现盆腔或大腹腔扩散种植或淋巴结转移。子宫内膜癌直接蔓延也可开始于病变早期。

VEGF被认为是肿瘤组织中最主要的促血管/淋巴管生长因子，近年的研究表明肿瘤细胞表面也表达VEGFR，肿瘤细胞分泌的VEGF通过自分泌机制调控下游基因的表达而促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。因此，VEGF在促进肿瘤组织内皮细胞增殖、新生血管的同时，还通过自分泌机制改变肿瘤细胞自身的凋亡、增殖以及侵袭转移能力来促进肿瘤的发展。

3.肿瘤干细胞与侵袭转移　肿瘤干细胞是一群未分化、具有自我更新、多系分化潜能的细胞。有研究认为并非所有肿瘤细胞具有迁徙运动以及在陌生环境中生存的能力，只有肿瘤干细胞才能通过侵袭转移在别处生长。肿瘤干细胞通常处于休眠（dormancy）状态，对外界环境耐受性强于分化细胞，容易在陌生环境中生存，对机体免疫功能耐受，对各种放化疗措施不敏感，可以逃逸这种杀伤。肿瘤干细胞在各种因素刺激下活化启动后才能进一步发展成为转移瘤。由于肿瘤干细胞保持了分化成为原发肿瘤各亚群的能力，因此在到达转移靶器官形成转移瘤过程中，可显现出与原发瘤基本相同的形态学及其他特性。

（易　韬　赵　霞）