功能性磁共振成像

功能性磁共振成像（fMRI）是一种特殊的MRI扫描仪，用来测定与人及其他动物脑、脊髓神经活动相关的血液动力学反应（血流的改变）。这是最新发展起来的一种神经成像技术。从20世纪90年代早期以来，fMRI已经在脑成像领域占据优势，由于它侵入性相对较少，无放射性暴露，而且可以比较广泛地使用。

19世纪90年代以来，人们已经知道脑血流（cerebral blood flow，CBF），以及血液氧合程度的变化（集合起来称为血液动力学）紧密地与神经活动相关联。当神经细胞活跃时，来自葡萄糖的能量消耗增加，而且从能量上看，转变到效率更差但代谢更快速的无氧分解状态。这种能量利用的局部反应是为了增加局部脑区神经活动的血液流动，此过程约在1～2 s的延迟之后发生。这个血液动力学反应在4～6 s时达到峰值，然后回到基线，典型的情况还会降低过头一点点。这就导致局部CBF容量的变化，以及局部氧合血红蛋白浓度的变化，这些变化可以通过它们的顺磁性效应而得到检测。

BOLD是血氧水平依赖（blood-oxygen-level dependence）的缩写，它是血液脱氧血红蛋白的MRI对比度，首次在1990年AT＆T贝尔实验室由小川诚二发现。小川等人认识到BOLD的潜在重要性，可以用它来做脑的功能性成像，但第一个成功的fMRI研究是由J. W. Belliveau等人在1991年报告的，那时他向静脉注射一种顺磁对比物质——钆（第64号元素；符号Gd）。他们的实验采用视觉刺激研究模式，发现人初级视觉皮层脑局部血流量增加了32%±10%，共做了7个受试者。同年，B. E. Hoppel等人同样用视觉刺激做实验，在医学磁共振学会1991年的年会上做了报告。这个工作演示，不用对照剂，通过BOLD效应，可以看到人脑的活性。1992年，同时有应用内源性BOLD对比度做MRI研究的3篇论文报告。次年，小川在《生物物理学杂志》上发表了BOLD对比度的生物物理模型。P. A. Bandettini在1993年又发表了一篇论文，演示了功能性激活图像的定量测定。

神经元不存储葡萄糖和氧，神经元的更多活性需要通过快速血流来提供给它更多的葡萄糖和更多的氧。通过这个血液动力学的反应过程，血液释放葡萄糖给神经元和星状胶质细胞，活跃脑区的给予速率大于神经元不活跃脑区。这导致脑区静脉里面过剩的氧合血红蛋白，而局部氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的比例发生可以区分的变化，这个比例正是BOLD的标志。

氧合血红蛋白是抗磁性化合物，当它变成脱氧血红蛋白时，就变成顺磁性的。因此，血液的磁共振信号会因血红蛋白氧合程度的不同而稍有差别。产生高一点的BOLD信号强度，是由于氧合血红蛋白浓度升高，因为此时血液的磁敏感性与组织的磁敏感性更加匹配。通过收集磁共振扫描仪的数据，用对磁敏感性变化敏感的次序参数，人们就可以评估BOLD对比度的变化。这种改变可以是正性的，也可以是负性的，依赖于脑血流（CBF）和氧消耗的相对变化。如果CBF的增加超过氧消耗，将导致BOLD信号的增加；相反，CBF减少超过了氧消耗的变化，将引起BOLD信号强度的降低。信号的差别很小，但是如果有多次重复，例如让受试者有一个思想、一个动作或者某一种经验，就可以用统计学方法来测出具有可靠性的、显示区别的脑区面积，从而可以确定，哪个脑区在发生这种思想、动作或经验的时候是活动的。

几乎所有当前的fMRI研究，都以BOLD方法来测定哪个脑区活动的产生是由于不同的经验，但是因为信号都是相对的，而不是个别的、定量的，所以有人怀疑它的严格性。人们也提出了一些其他的方法，以更直接地测定神经活性，例如测定脑区的氧提取分数（oxygen extraction fraction，OEF），OEF测定的是血液里面有多少氧合血红蛋白转变成脱氧血红蛋白；或者直接测定由神经元电流所产生的磁场，但是因为神经元产生的电磁场非常微弱，所以信噪比很低，而应用统计学方法来提取定量数据，迄今为止都是不成功的。

从生理学看，fMRI的设计是基于Fick原理。A. Fick发明了一个技术来测定心输出量，这里应用了所谓Fick原理。Fick原理说，一个器官必须按照这样一个速率来接受血液，该速率必须等于此器官代谢掉血液里某种组成成分的速率，被该组成成分的浓度所除［2］。

Fick原理还有一个公式。Fick原理的要害是，一个器官的血液流动可以用测定某个标记物的方法来测定。这个原则可以在许多方法上得到应用。例如，如果血液流到这个器官的速度是知道的，而且也知道了动脉与静脉中该标志物的浓度差，那么，被这个器官代谢掉的标记物的量就可以计算出来［2］。

S. S. Kety和C. F. Schmidt把Fick原理应用到了脑研究，证明可以用此原理测定CBF。以后，Fick原理也拿来解释我们下面提到的所谓BOLD fMRI。fMRI检测的是单位脑体积血液脱氧血红蛋白含量的变化。根据Fick原理推导，脱氧血红蛋白的浓度与什么成比例呢？就是氧的脑代谢率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）被CBF所除［2］。

功能性磁共振成像（fMRI）的发展是从一系列发现开始的。1937年I. I. Rabi描写了分子束的磁共振，1945年Rabi发现了原子核核磁共振（NMR）。同时，E. Purcell、F. Bloch也独立地发现了此现象。1949年E. L. Hahn发现，NMR的衰减依赖于物质的化学组成。这些关键性发现使得以后的fMRI成为可能［2］。

fMRI基本上是测量每个体素里面脱氧血红蛋白的相对含量。当神经元活动的时候，供应给脑区的氧合血红蛋白量增加。由于目前还不清楚的原因，供应给脑区的氧合血红蛋白量，反而比局部的氧消耗要多一点，因此导致脑区含有的氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白之比反而更高一些（图10-7、图10-8）［2］。

图10-7　fMRI与脑代谢的关系（彩图见图版此处）

神经元的能量代谢受突触活性或突触强度的影响。代谢变动伴有局部脑血流（CBF）的增加、葡萄糖摄取的增加以及CBF的增加，也涉及脱氧血红蛋白含量的减少。这些不同的变化可以用不同的技术加以检测，包括fMRI（功能性磁共振成像）、PET（正电子断层制图术）、SPECT（单光子发射计算机断层制图术）。（图引自［2］）

图10-8　功能性磁共振成像原理（彩图见图版此处）

神经元活性增高导致氧合血液供应增加，这减少了脱氧血红蛋白的浓度，使得“去位相”发生得更慢些，从而引起所监测电流衰减的减慢。其结果就是局部代谢活性的fMRI成像，它反映了局部脱氧血红蛋白浓度的变化。这幅成像图中有颜色处是人视觉皮层对视觉刺激的反应，视觉刺激安放于人视野之特定位置。我们可以看到中间是红的，边上是蓝的，蓝的表示活动低。（图引自［2］）

氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白有不同的磁性。血红蛋白含有铁，当氧分子从血红蛋白脱离后，铁就暴露在外。脱氧血红蛋白的出现诱导了邻近磁场的不均匀。某些靠近脱氧血红蛋白分子的水分子质子，现在就碰到稍稍不同于离此远一点的水分子质子的磁场［2］。

较大的不均匀性可以使质子的去同步化更快发生，这样导致更加快速的衰减时间（T2）。当脑区里面氧合血液多的时候，也就是神经元活性高的时候，会有更多的均匀磁场，结果是有比较长的T2衰减时间，成像也更亮一些［2］。

跟PET扫描一样，fMRI对于跟神经活性增加相关的CBF增加也是敏感的。与PET扫描相比，fMRI有几个优点：它不需要从体外注射物质到血液里面去（fMRI应用自己的内源性血红蛋白，将其作为一个标志物）；它也提供更好的空间和时间分辨。例如，现在有人应用fMRI，竟然可以看到人脑V1区的眼功能优势柱，这大概需要相当于1 mm不到的空间分辨；在神经活动时间方面，估计时间分辨率大约是100 ms。目前在我们的常规临床研究中还不能够达到亚毫米级或亚毫秒级，但是肯定有达到的例子［2］。

BOLD效应的测定采取T1或T2加权，快速地使容积获得成像。这种成像方法可以得到中等度的、相当好的空间和时间分辨，通常每隔1～4 s取一幅图像；而成像的最后体素，典型的大概是每边长为2～4 mm立方体积的人脑。由于最近的技术进步，例如用高磁场强度和多通道无线电频率接收，已经能够把空间分辨推进到毫米级别。用一种新成像方法——“时间相关fMRI”，即使两个刺激的间隔靠近到1～2 s，对刺激的反应仍然可以互相区别；对于短暂提供时程约15 s的刺激，可以获得大BOLD正反应的全时程经过。

神经信号和BOLD之间的准确相互关系正受到活跃研究。总的说来，BOLD信号的改变与血流变化是很好地相关的。过去几年的无数研究都鉴定了血流和代谢率之间的耦合，那就是，血液供应紧密地受空间及时间调节，以提供脑代谢所需要的营养物质。然而，神经科学家正在寻找更直接的血流供应和神经元输入/输出之间的相互关系，希望利用这种关系看到脑功能电活动和神经回路模型的相互关系。

虽然近来的资料表明，局部场电位是一种电活动的整合指标，而且与锋电位比，局部场电位与血流形成较好的相关，锋电位则是直接与神经元通信相关联的，但是迄今为止，还没有一个简单的电活动可以与代谢、血液供应联系起来，在广阔范围里面提供合适的相关。很有可能这反映了代谢过程的复杂性。对于电活动而言，代谢过程形成了超集（superset）。某些最近的结果提示，神经活动以后的CBF增加，并非与脑代谢的需要构成因果关系，相反，存在着神经递质的驱动，例如谷氨酸、5-羟色胺、一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素。

最近有某些其他的研究提示，在正的主BOLD信号到来之前，有小的、开始的、朝下的负波。这个朝下小波更高度地局限化，也与测定到的局部组织氧浓度减少相关，很可能反映了神经元激活时的局部代谢增高。这个更局限的、小的负BOLD信号，使得我们可以用来制作人初级视觉皮层优势柱的成像，其分辨约为0.5 mm。使用此技术所碰到的问题是，这个早期BOLD信号很小，只有用大的扫描器才能发现，磁场强度最少3 T。还有，因为此信号比正常BOLD信号更小，从噪声背景下提取就更为困难。同样，由于这个开始的负波发生在刺激发动之前1～2 s，时间很短，当重复给予信号的时候，可能抓不住它。如果TR足够低，那么由于血管活性药物的消耗（例如咖啡因）或因血管反应性的自然差别而引起的血流速度增加的反应，又可能进一步模糊这个初始的朝下负波。

CBF对于BOLD信号的贡献来自大动脉、大静脉、小动脉、小静脉、毛细血管等。实验结果表明，如果应用强的磁场，BOLD信号可以加权到小血管，因此更靠近活动的神经元。例如，当用1.5 T扫描仪时，70%的BOLD信号来自大血管；而当用7 T扫描仪的时候，70%来自小血管。更有进者，BOLD信号大小的增加，大致上与磁场强度的平方成比例，因此现在大家都希望用大磁场扫描仪，不论是为了增加定位，还为了增加信号的提取。当前，已经有少数几个7T扫描仪开始商业运营，实验性的9T扫描仪也正在研发之中。

fMRI有高的空间分辨但相对差的时间分辨（秒级）。直接测量脑电活动的EEG则有高的时间分辨（毫秒级）但低的空间分辨。因此，这两个技术是互补的，可以用来同时记录脑的活动。在磁共振系统中记录EEG信号，从技术上讲是一个挑战。如果有了同时记录的EEG和fMRI数据，最后的障碍是如何把两套数据加以汇聚，因为每套数据都是用不同算法重组的，它们会遇到不同的畸变。汇聚两者需要想办法，技术上有相当的难度。

fMRI除了有其明显的方法学优点以外，同样重要的是有其文化方面的优势。接受PET作为一种技术，一定会遇到电离辐射的问题，一定要有知识精英参加，他们必须有特长，例如要有核医学的经验，要有医疗执照，或两者都要有。而fMRI，由于它天生地没有生物危害性，可以在比较低要求的环境中配置起来，例如一个大学的心理学系也可以安装MRI设备。实质上讲，fMRI的引入使得研究活体人脑的强有力技术变得大众化了，允许有宽广的学科交叉，以达到新的目标。这一发展引起了迄今15年来神经成像学论文的发表呈实质性的指数式增长，而所研究的大部分是人类的认知问题［1］。