药品生产的质量管理规范()

第二节　药品生产的质量管理规范(GMP)

一、GMP概述

药品生产管理的法律制度是药事法律体系中最重要的组成部分之一。在药品的研制、生产、流通和使用的全过程中，生产环节风险最大，最易产生危害，而GMP即是针对药品的生产领域形成的一套质量管理规范体系。GMP是英文Good Manufacturing Practice的缩写，Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs的简称，中文译为药品生产质量管理规范。是在药品生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。GMP也是国际贸易药品质量签证体制(Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce)不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证。

近现代以来，人类社会多次发生的药物灾难，促成了GMP的诞生。特别是1961年发生了震惊世界的药物灾难“反应停”事件后，各国纷纷对药品生产制定了自己的GMP规范。“反应停”是一种曾用于女性妊娠反应的药物，又叫沙利度胺、太胺呱啶酮、太谷山亚胺、太咪呱啶酮等，于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用。它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致了全球范围内12 000多例畸形胎儿的出生。这种畸形胎儿由于臂和腿的长骨发育短小，看上去手和脚好像直接连接在躯体上，形似海豹，被称为“海豹胎”。之所以造成如此恶劣的后果，原因在于反应停没有经过严格的临床试验，同时生产反应停的前联邦德国格伦蓝苏药厂隐瞒了已经收到的有关该药毒性反应的100多例报告。美国是当时少数几个幸免的发达国家之一，当时美国食品与药物管理局官员在审查此药时，发现该药缺乏美国药品法律法规所要求的足够的临床试验资料，如长期毒性报告，所以不批准其进口。但这场灾难同样激起了美国公众对药品监督和药品法规的普遍重视，促使美国国会于1962年对原《食品、药品和化妆品法案》进行了一次重大的修改。这一修改要求制药企业做到:“一，对其出厂的药品提供两种证明材料，不仅要证明药品是有效的，还要证明药品是安全的;二，要求制药企业向FDA报告药品的不良反应;三，要求制药企业实施药品生产质量管理规范(GMP)”。这一修正案是世界药品生产管理法律化、法制化的起点。1963年美国食品与药物管理局颁布了世界上第一部《药品生产管理规范》，要求对药品生产的全过程进行规范化管理，否则产品不得出厂销售。这一立法对全球药品生产的管理造成了深远影响，随后，1969年，世界卫生组织(WHO)颁发GMP，要求各成员国遵照执行。1972年，欧洲共同体制定GMP条例。1974年，日本厚生省制定GMP，1976年开始实施。1989年，东南亚国家联盟颁布GMP指南。世界卫生组织规定，从1992年起，世界各国的出口药品都必须按照GMP规定进行生产，药品出口必须出具GMP证明文件，由此可见，GMP已经成为药品生产企业进入国际市场必须具备的准入资格。

二、我国药品生产的质量管理(GMP)

我国也于1982年，由中国医药工业公司颁发了GMP(《药品生产质量管理规范》)试行稿，1984年由国家医药管理局修改后正式发布执行; 1988、1992、1998和2009年卫生部、药监局又先后多次修改并颁令实行。我国现行GMP(《药品生产质量管理规范》)为2010年颁发的版本，其内容基本与世界卫生组织组织的相关规定接轨。我国卫生部于1995年7月11日下达《卫药发第35号关于开展药品GMP认证工作的通知》，正式开始全面实施GMP认证。1999年6月18日制定、2001年2月28日修订发布的《中华人民共和国药品管理法》规定，药品必须按照GMP组织生产，并对监督实施办法和实施步骤提出具体细则和要求，规定到2004年底，未通过GMP认证的药品制剂和无菌原料药生产企业将一律不准进行药品生产，由此，GMP已成为我国药品生产企业进入国内市场的准入资格，是制药企业的生命线。

我国现行的《药品生产质量管理规范》共有14章313条，较1998年版的GMP增加了两百多条。14章的内容分别为:总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则。附则规定，对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求，由国家食品药品监督管理局以附录方式另行制定。GMP的核心内容是为了防止药品生产过程中的污染和差错，保证药品的安全、控制其生产质量。其内容主要是从人员、机器、物料、文件管理、环境五个方面来规范药品的生产过程。

1.人员

在人员方面，《药品生产质量管理规范》要求所有人员都应当接受卫生要求的培训。生产企业应建立卫生管理制度。企业应当对人员健康进行管理，每年进行健康检查、建立健康档案。规范员工在生产区的行为要求，如任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应等等。

2.机器

在机器方面，《药品生产质量管理规范》要求设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险。应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑。应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备，如生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法等等。

3.物料

在物料使用方面，《药品生产质量管理规范》将药品生产使用的物料分为原料、辅料、包装材料和介质(如空气、水)加以规定。要求药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制，应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险等等。

4.文件管理

在文件管理方面，《药品生产质量管理规范》认为文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。要求药品生产企业制定严格的文件管理体系，规范药品生产所有活动的行为准则，保证药品生产所有活动不对药品生产造成污染和差错，其中卫生管理文件是防止污染的核心部分。卫生管理文件包括:人员、设备设施、环境等卫生管理制度;设备设施清洁消毒标准操作规程(SOP);生产场地清洁消毒SOP;生产用空气及公用介质清洁消毒SOP;以及所有清洁卫生活动相关记录措施等等。

5.环境

在文件管理方面，《药品生产质量管理规范》要求厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。尽量将药品在能防止污染和差错的密闭系统中进行。避免在露出环境中进行。(采取封闭管路、净化生产区等)。尽量把生产环境的卫生情况控制能最大限度地能保证卫生要求(使用净化设施)。尽量使用能控制质量的生产介质(如水、纯化水、压缩空气等)。