免疫抑制药物

第三十一章　影响免疫功能的药物

学习目标

■免疫功能调节药的分类。

■常用免疫抑抑药的作用与应用。

免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、组织和器官以及分布在全身体液和组织中的淋巴细胞和浆细胞。免疫系统及其正常功能是机体免疫功能的基础，任何因素的缺陷都将导致免疫功能障碍。

机体免疫系统在抗原刺激下可产生特异性免疫应答反应，可分为以下三期：

（1）感应期　巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段。先由巨噬细胞吞噬和处理，在胞浆内降解、消化，暴露出活性部位而与巨噬细胞mRNA结合形成复合体（抗原信息），使T细胞和B细胞得以识别。

（2）增殖分化期　免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段。抗原-mRNA复合体能刺激B细胞或T细胞，使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增殖分化为浆细胞，可合成多种免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗体。T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞，分别对相应抗原起特异作用。

（3）效应期　致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原发生反应，产生细胞免疫或体液免疫效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时，可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质，使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等,这称为细胞免疫。抗原与抗体结合，直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。无论是细胞免疫还是体液免疫，其最终效果都是消除对机体有害的抗原或带有抗原的靶细胞，保护机体。

影响免疫功能的药物有两类：免疫抑制药(immunosupressive drugs)能抑制免疫活性过强者的免疫反应；免疫增强药（immunopotentiating drugs）能增强免疫功能低下者的免疫功能。

第一节　免疫抑制药物

临床常用的免疫抑制药有环孢素、肾上腺皮质激素类、烷化剂和抗代谢药等。

多数免疫抑制药对机体免疫反应都缺乏选择性和特异性，对正常和异常的免疫反应均呈抑制作用。故长期应用后，除了各药的特有毒性外，尚易出现降低机体抵抗力而诱发感染、提高肿瘤发生率及影响生殖系统功能等不良反应。宜采用多种药物小剂量合用，以增强疗效，减低毒性。在一般情况下，首先宜选用糖皮质激素，若疗效不好或不能耐受时，则考虑合用或改用其他免疫抑制药。

环孢素（ciclosporin，环孢菌素A，cyclosporin A，CsA）

是真菌生成的一种脂溶性环状十一肽化合物。

【药动学特点】口服环孢素可被吸收，但不完全，其生物利用度仅20%～50%。口服后2～4 h血浆浓度达峰值。在体内几乎全部被代谢。t1/2约16 h。

【药理作用】可选择地作用于T细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素-2，环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。可抑制淋巴细胞生成干扰素。对网状内皮系统吞噬细胞无影响。因而环孢素不同于细胞毒类药物的作用，它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。

【临床用途】主要用于防止异体器官或骨髓移植时排异等不利的免疫反应，常和糖皮质激素合用。也用于其他药物无效的难治性自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、银屑病等。

【不良反应】　常见有震颤、厌食、恶心、呕吐等。用量过大、时间过长，可造成肝、肾功能损害，在应用过程中应监测肝、肾功能。

【用药须知】1岁以下婴儿及过敏者禁用。孕妇及哺乳妇女慎用。

肾上腺皮质激素类（adrenocortical hormones）

常用的有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。对免疫反应的许多环节均有影响。主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，减轻对机体的损害。用于器官移植的排斥反应和自身免疫性疾病。

烷化剂

常用的有环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)。它能选择性地抑制B细胞，大剂量也能抑制T细胞。还可抑制免疫母细胞，从而阻断体液免疫反应和细胞免疫反应。临床用于防止排斥反应与移植物抗宿主反应及糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、出血性膀胱炎等。

抗代谢药

常用的有6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）、硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)和甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)。它们主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成而发挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，同时抑制细胞免疫和体液免疫，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。用于肾移植的排异反应，自身免疫性疾病如类风湿关节炎、全身性红斑狼疮等。不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、口腔食管溃疡、肝功能损害等。

他克莫司（tacrolimus）

他克莫司又名FK506，属大环内酯类抗生素。作用机制与环孢素类似，能抑制IL-2合成，发挥强大免疫抑制作用。主要用于肝、肾、心脏及骨髓移植。不良反应与环孢素相似。

抗淋巴细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ALG）

是直接抗淋巴细胞的抗体，特异性高，安全性好。它可与淋巴细胞结合，在补体的共同作用下，使淋巴细胞裂解，对T、B细胞均有破坏作用。能有效抑制各种抗原引起的初次免疫应答。可用于器官移植的排斥反应，多与其他免疫抑制药合用。不良反应有寒战、发热、血小板减少、血栓性静脉炎、血尿、蛋白尿等，静脉注射可引起过敏性休克。

第二节　免疫增强药物

本类药能增强机体特异性免疫功能，临床主要用于治疗免疫缺陷疾病、慢性感染性疾病，也作为肿瘤的辅助治疗用药。

干扰素（interferon,IFN）

是病毒进入机体后诱导宿主细胞产生的反应物，从细胞释放后可促使其他细胞抵抗病毒的感染。根据来源不同，可分为α、β、γ三种类型。IFN-α抗病毒作用强，IFN-γ具有免疫调节作用。

【药动学特点】口服不吸收。肌内或皮下注射，α干扰素吸收率在80%以上，而β、γ干扰素吸收率较低。注射后4～8 h达血药浓度峰值，t1/2为4～12 h。α干扰素不能透过血脑屏障。

【药理作用与临床应用】干扰素具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。①抗病毒：是广谱抗病毒药，其机制可能作用于蛋白质合成阶段，用于病毒感染性疾病，如疱疹性角膜炎、病毒性眼病、带状疱疹等皮肤疾患、慢性乙型肝炎等；②免疫调节作用：小剂量对细胞免疫和体液免疫都有增强作用，大剂量则产生抑制作用；③抗肿瘤作用：既可直接抑制肿瘤细胞的生长，又可通过免疫调节发挥作用。对肾细胞癌、卡波济肉瘤、淋巴细胞白血病、某些类型的淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌等有效；而对肺癌、胃肠道癌及某些淋巴瘤无效。

【不良反应】常见的有发热、头晕、疲乏、食欲下降、流感样症状等，少数病人快速静注时可出现血压下降。偶有精神抑郁、肝功能降低、白细胞减少及过敏反应等。

【用药须知】严重肝、肾、心功能不良及骨髓抑制者禁用，孕妇及哺乳妇女慎用。

左旋咪唑（levamisole，LMS）

对正常人体几乎不影响抗体产生，但对免疫功能低下者，能使受抑制的巨噬细胞和T细胞功能恢复正常，还能增强巨噬细胞的趋化和吞噬功能。主要用于免疫功能低下者，恢复免疫功能，增强机体的抗病能力。肺癌手术合用左旋咪唑可延长无瘤期，降低复发率及肿瘤死亡率。对鳞癌可减少远处转移。可改善多种自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等的症状。不良反应较轻，可有胃肠道症状、头痛、出汗、全身不适等。少数病人有白细胞及血小板减少、肝功能异常等，停药后可恢复。

白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）

又名T细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF），由TH细胞产生，为Ts和TC（杀伤）细胞分化增殖所需的调控因子，可促进B细胞、自然杀伤（NK）细胞、抗体依赖性杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞等分化增殖。临床主要用于治疗恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌等，可控制肿瘤发展，减小瘤体及延长生存时间。不良反应常见寒战、发热、疲乏、食欲下降、流感样症状等。

转移因子（transfer factor，TF）

转移因子是从正常人的淋巴细胞或淋巴组织、脾、扁桃体等制备的一种核酸肽。它可将供体细胞免疫信息转移给受者的淋巴细胞，使之转化、增殖、分化为致敏淋巴细胞，从而获得供体样的免疫力。由此获得的免疫力较持久。主要用于先天性或获得性细胞免疫缺陷的补充治疗。还试用于病真性和真菌性感染、麻风及恶性肿瘤等的辅助治疗。

胸腺素（thymosin）

又称胸腺多肽，为小分子多肽。可促进T细胞分化成熟，即诱导前T细胞（淋巴干细胞）转变为T细胞，并进一步分化成熟为具有特殊功能的各亚型群T细胞。临床主要用于胸腺依赖性免疫缺陷病（如艾滋病）、某些自身免疫性疾病、病毒感染和恶生肿瘤。除少数过敏反应外，一般无严重不良反应。

异丙肌苷（isoprinosine）

为肌苷与N-二甲基氨基-2-丙醇复合物。可诱导T细胞分化成熟，增强其功能；增强单核巨噬细胞和NK细胞的活性，促进IL-1、IL-2和IFN的产生，发挥免疫增强作用。用于单纯疱疹、流感及鼻病毒感染，带状疱疹病毒感染，某些自身免疫性疾病，以及肿瘤的辅助治疗等。不良反应小，安全范围较大。

卡介苗（bacillus vaccine Calmette-Guerin，BCG）

是牛型结核杆菌的减毒活菌苗，具有免疫佐剂作用，能增强巨噬细胞的吞噬功能，促进IL-1产生和T细胞增殖，增强抗体反应和抗体依赖性淋巴细胞介导的细胞毒性，增强NK细胞的活性。用于恶性肿瘤辅助治疗，如黑色素瘤、肺癌、急性白血病，及恶性淋巴瘤根治术后或化疗后辅助治疗。不良反应有过敏反应、溃疡形成等。

【制剂及用法】

环孢素　胶囊：25mg，100mg。微乳化胶囊：10mg，25mg，100mg。10～15mg/kg·d。于器官移植前3 h开始应用并持续1～2周，然后逐渐减至维持量5～10 mg/kg。注射液：250 mg/ 5 ml。静脉滴注：可将50mg以生理盐水或5%葡萄糖注射液200ml稀释后于2～6 h内缓慢滴注，剂量为5～6 mg/kg·d。

硫唑嘌呤　片剂：50mg，100mg。1～5 mg/kg·d，维持量0.5～3mg/kg·d。

甲氨蝶呤　片剂：2.5 mg。1周10～15 mg，3 d内分次连续服，7～14 d为一疗程。注射剂：5 mg。1次25～50mg，1周1次，显效后改为每月25～50mg。

环磷酰胺　注射剂：100 mg，200 mg。静脉注射，1次100～200 mg,1日或隔日1次，连用4～6周。片剂：50mg。1次50～150mg,2～3/d，连用4～6周。

他克莫司　胶囊：1mg，5mg。0.15～0.3mg/kg·d，分2次服。注射剂：5mg/1ml。静脉滴注，0.05～0.1 mg/kg·d，分2次。

干扰素　注射液及冻干粉针剂：100万U，300万U，500万U。肝炎：皮下注射，200万U～500万U/m2，1/d。

左旋咪唑　片剂：25mg，50mg。治疗肿瘤：每2周用药3 d或每周2 d，3/d，1次50mg。自身免疫性疾病：2～3/d，1次50mg，连续用药。

转移因子　注射液：1U/1ml，3U/2 ml。粉针剂：1 U，2 U，4 U。肌内注射，1次1支，相当于108个淋巴细胞（或1g扁桃体），1周1～2次。

白细胞介素-2注射剂：5万U，10万U。皮下注射，20万U～40万U/m2·d，每周连用4 d，4周为一疗程；肌内注射，1次20万U，隔日1次；静脉滴注，20万U～40万U/m2·d，每周连用4 d，4周为一疗程；瘤内注射，10万U～30万U，每周2次，2周为一疗程。

胸腺素　注射剂：2mg/2ml，5mg/2ml。肌内注射，1次2～10mg，每日或隔日1次。胸腺发育不良幼儿：1mg/kg·d，维持量每周1mg/kg。

异丙肌苷　片剂：0.5g。1次1～1.5g，2～3/d。

本章小结

复习思考题

1.影响免疫功能的药物有哪几类？每类常用药物有哪些？

2.应用免疫抑制药需注意哪些问题？

影响免疫功能的药物有两类：一是免疫抑制药，能抑制免疫活性过强者的免疫反应；二是免疫增强药，能增强免疫功能低下者的免疫功能。

临床常用的免疫抑制药有环孢素、肾上腺皮质激素类、烷化剂和抗代谢药等。主要用于治疗自身免疫性疾病、器官移植排斥反应等。

免疫增强药能增强机体特异性免疫功能，临床主要用于治疗免疫缺陷病、慢性感染性疾病，也作为肿瘤的辅助治疗。包括干扰素、IL-2、转移因子、胸腺素、左旋咪唑、卡介苗等。