抑制初次免疫应答的免疫抑制作用

依其来源不同，临床常用的免疫抑制药可分为五类：①肾上腺皮质激素类如泼尼松（Prednisone）和泼尼松龙（Prednisolone）；②微生物代谢产物类药物，如环孢素（Ciclosporin）、他克莫司（Tacrolimus，FK506）、吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）、西罗莫司（Sirolimus）；③细胞毒类药物，如硫唑嘌呤（Azathioprine）、环磷酰胺（Cyclophosphamide）、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）；④生物制剂类，如抗淋巴细胞球蛋白（Antilymphocytic Globulin）和抗胸腺细胞球蛋白（Antithymocyte Globulin，ATG）；⑤中药类，如雷公藤总苷（Tripterygium Wilfordii Total Glycoside）。

免疫抑制药主要用于：①器官移植时的排斥反应，效果较肯定。常以2或3种免疫抑制药合并应用，如环孢素与泼尼松合用于肾、心、肝、肺、胰和骨髓移植，硫唑嘌呤与以上二药合用于肾、心或骨髓移植。②结缔组织病或其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾病型肾炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、葡萄膜炎、银屑病、皮肌炎、胰岛素依赖性糖尿病等，免疫抑制药可暂时缓解症状，延缓病变的进展，但不能根治。通常首选肾上腺皮质激素类药物，无效者或耐受者再加用或改用其他免疫抑制药。

尽管不同类型的免疫抑制药有着不同的作用机制，但它们具有共同的特点：①多数免疫抑制药的免疫抑制作用缺乏选择性，既抑制病理免疫反应，也抑制正常免疫反应，且对细胞免疫和体液免疫也较少选择性。少数药物如环孢素、他克莫司对T细胞有选择性抑制作用。②免疫抑制药对正在增殖的免疫细胞的抑制作用强，故免疫应答反应中的抗原递呈、细胞增殖与分化、细胞因子合成阶段对免疫抑制作用最为敏感。对已分化成熟的免疫细胞如记忆细胞和浆细胞作用较弱。③免疫抑制药的作用还取决于给药时间与抗原刺激时间的间隔和先后顺序，如肾上腺皮质激素和抗淋巴细胞球蛋白在抗原刺激前24～48h免疫抑制作用强，而硫唑嘌呤和环磷酰胺则在抗原刺激后24～48h给药免疫抑制作用强。④不同类型的免疫病理反应对免疫抑制药的敏感性不同，如Ⅰ型变态反应对细胞毒类药物不敏感，可能是因为药物对已形成的IgE无效；而Ⅳ型变态反应对免疫抑制药较敏感，是由于药物能使致敏淋巴细胞和单核巨噬细胞减少，从而减轻免疫性炎症反应。⑤一些免疫抑制药如甲氨蝶呤还有显著的抗炎作用，故可抑制免疫性炎症反应。

常用免疫抑制药共同的不良反应：①长期用药抑制机体的免疫功能，显著降低机体的抗感染免疫力，导致细菌、真菌和病毒感染，有时还引起罕见的机会性感染。②致畸胎及不育，以细胞毒类药物如硫唑嘌呤、环磷酰胺等最为严重，妊娠期用药可致胎儿畸形，也可降低女性卵巢功能、甚至导致闭经，引起男性少精或无精。③长期用药可增加肿瘤的发病率，器官移植患者显著。为增强疗效，减少毒性反应，宜采用多种药物小剂量联合应用。

1．雷公藤　据中医文献记载，雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook）具有杀虫、消炎、解毒、祛风湿的功效。现代研究表明其有抗炎和免疫抑制功能，具有抗移植物反应和抑制性细胞（精子和卵子）的作用。

（1）一般药理学特点：雷公藤适用于类风湿关节炎、结缔组织病、肾病综合征。

（2）雷公藤具有的不良反应和注意事项：①雷公藤影响女性卵巢功能及男性睾丸精子的发育。儿童、未婚女性和希望生育的青年男女慎用。孕妇及哺乳期妇女禁用。②消化系统常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲缺乏，偶见消化道出血。停药后大多可自行缓解。③多见皮肤黏膜反应如皮肤变薄、色素沉着、皮疹、痤疮、指甲变软、口腔溃疡等。④血液系统较少见骨髓抑制作用，可引起白细胞及血小板减少。严重者可发生粒细胞缺乏、贫血和再生障碍性贫血。用药过程中应定期检查血象，必要时停药。造血系统病变和功能障碍者禁用。⑤偶可引起心悸、胸闷、气短和心律失常，严重心血管病禁用；可出现转氨酶升高和肌酐清除率下降，一般可逆，严重者发生急性肾衰竭而死亡，严重肝、肾病变者禁用；少数患者有头晕、头痛、耳鸣、脱发、口干、乏力、失眠等症状。

（3）时辰药理学特点：早晨和晚上给予或晚上一次给予雷公藤甲素，大鼠脑皮质中有明显的Fas表达；而早晨一次给予雷公藤甲素的大鼠脑皮质中仅有少量的Fas表达。

2．肾上腺糖皮质激素　常用的皮质类固醇（corticosteroid）包括氢化可的松（Hydrocortisone）、泼尼松和泼尼松龙等。糖皮质激素通过诱导淋巴细胞DNA降解，影响其物质代谢、诱导淋巴细胞凋亡及抑制核转录因子NF-κB的活性等作用机制，从而发挥了干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖及抑制T细胞对单核细胞和巨噬细胞的诱导作用等抗免疫作用，可抑制移植排斥和皮肤迟发性变态反应，对自身免疫性疾病发挥一定的近期疗效。其免疫抑制作用和剂量有关，小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。亦可通过抑制抗原-抗体反应引起的肥大细胞脱颗粒和释放组胺、5-羟色胺、缓激肽等过敏递质而发挥抗过敏作用。

（1）一般药理学特点：可用于严重的过敏性皮肤病如严重的急性荨麻疹和血管神经性水肿、重症药疹、严重的接触性皮炎、过敏性休克、某些剥脱性皮炎、泛发性湿疹、重症多形红斑、中毒性表皮坏死松解症等的辅助治疗。亦可用于自身免疫性皮肤病如系统性红斑狼疮、活动期皮肌炎、结节性多动脉炎、进行性系统性硬化的水肿期、韦格纳肉芽肿病、白塞综合征、混合性结缔组织病、嗜酸性筋膜炎、变应性血管炎、急性发热性嗜中性皮肤病、天疱疮、类天疱疮及严重的妊娠疱疹等。还可用于肾病综合征及葡萄膜炎等自身免疫性疾病。多采用综合治疗。

（2）时辰药理学特点：根据内源性糖皮质激素分泌及下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA）轴的昼夜节律，对反复发作、累及各种器官的疾病如结缔组织病、肾病综合征等疾病的治疗及天疱疮、类天疱疮、系统性红斑狼疮等严重疾病的维持治疗采用每日晨给药法（每日早晨一次服氢化可的松）或隔日晨给药法（隔日早晨服用泼尼松、泼尼松龙）。维持量一般相当于泼尼松7.5～20mg/d。

对类风湿关节炎活动期、非活动期患者和健康志愿者的研究表明，各类人06:00的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）明显高于04:00和08:00；活动期患者04:00和06:00的内源性皮质醇显著高于健康志愿者，活动期患者内源性皮质醇峰值为06:00，而缓解期患者和健康志愿者正常对照组为08:00。活动期患者06:00的IL-6明显高于04:00和08:00。因此，在风湿病用药中一定要根据糖皮质激素及相关物质的分泌节律来制订行之有效的给药方案。采用每日晨给药法或隔日晨给药法，给予最低剂量的糖皮质激素，最大限度地减轻对HPA轴的抑制，从而发挥最佳疗效和降低不良反应。

对关节炎进行的时辰治疗学研究发现，低剂量泼尼松龙分别于上午或晚上用药1次的疗效与传统的每日4次给药相同。亦有吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙隔日疗法治疗儿童狼疮性肾炎和儿童过敏性紫癜肾炎的报道。

不良反应及注意事项见第4章。

3．环孢素　环孢素为免疫抑制药，对细胞免疫抑制作用强。可抑制T细胞对特异性抗原刺激的反应，还可阻止依赖于IL-2的T细胞增殖和功能，并减少细胞毒T细胞的产生。亦可减少炎症性细胞因子如TNF-α和IL-1释放，抑制干扰素生成及自然杀伤细胞的功能。除抑制T细胞活化外，环孢素还可干扰多种细胞如角质细胞、成骨细胞等的生长和功能。

环孢素可用于难治性弥漫性结缔组织病、活动性红斑狼疮、狼疮肾炎、白塞综合征眼炎、炎性肠病、难治性类风湿关节炎、难治性银屑病与难治性肾病综合征，亦可用于器官移植时的排斥反应。

环孢素具有下列不良反应和注意事项。①肾毒性多出现在疗程的最初4个月时，尤其是在原有潜在性肾损害患者。用药前和用药开始后每2周必须测定血肌酐及肌酐清除率，凡较原基础水平升高30%以上者必须减量，减量1个月后若仍持续上升则须停药。合并应用抗癫药物者应谨慎随访。②高血压亦为常见的不良反应，出现概率为33%，需加用降压药方能控制。用药前必须测量基础血压，用药后需每日监测。已控制的高血压患者应谨慎随访。③胃肠道不良反应，如食欲缺乏、恶心、呕吐等，剂量大时可出现黄疽或转氨酶升高等肝损伤。④其他，如震颤、多毛、牙龈增生等。65岁以上的老年人应谨慎随访。用药3个月前使用过环磷酰胺等免疫抑制药及合用酮康唑（Ketoconazole）、氟康唑（Fluconazol）、红霉素（Erythromycin）、甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP）、维拉帕米（Verapamil）、地尔硫（Diltiazem）的患者应谨慎随访。

4．他克莫司　他克莫司的免疫抑制作用为环孢素的10～100倍。其作用机制与环孢素类似，可抑制T细胞活化及Th依赖性的B细胞增殖，抑制IL-2、IL-3等淋巴因子与IFN-γ的生成及IL-2受体的表达等一系列效应。

他克莫司临床用于预防器官移植术后排斥反应，治疗器官移植术后其他免疫抑制药无法控制的排斥反应。

他克莫司的不良反应和注意事项：①对细菌、真菌、病毒和原虫感染的易感性增加。②整个治疗期间都会出现肾功能异常如血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少的症状，应注意与排斥反应相区分。用药中需监测血肌酐和尿素氮。应避免与有肾毒性药物如氨基糖苷类（aminoglycoside）、环孢素、两性霉素B（Amphotericin B）、万古霉素（Vancomycin）、复方磺胺甲唑和非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drug，NSAID）等合用。肾功能不全患者应密切监测肾功能，无须调整剂量。③内分泌系统，高血糖和糖尿病患者需监测血糖。④中枢神经系统，频发头痛、震颤、感觉异常和失眠；亦可单独出现或同时出现不安、焦虑和情绪不稳等症状。肝功能损害者出现重度神经症状的危险性高。术前及术后有肝损伤的患者必须减量。⑤心血管系统常有高血压，需监测血压和心电图。血药浓度高于25ng/ml时可出现肥厚性心肌病，减量或停药后可恢复。⑥血液系统可见贫血、血小板减少、白细胞增多或减少、全血细胞减少等。需监测血常规和凝血值。⑦可致视觉紊乱，用药时应检测视力。已出现不良反应的患者不应驾车或操作危险机械。⑧其他可见高血钾、低血钾、低血镁、高血尿酸、胃肠道症状如便秘、脱水、肝功能异常（一过性丙氨酸氨基转移酶升高）和黄疸、肌痛、关节痛、EB病毒相关性的淋巴细胞增生等。应避免摄入大量钾或服用保钾利尿药并密切监测血钾及其他电解质浓度。监测肝功能。2岁以下儿童使用前应进行EB病毒血清学检查。

5．西罗莫司　西罗莫司可抑制抗原和细胞因子（IL-2、IL-4和IL-15）所激发的T细胞的增殖和活化与B细胞的增殖和抗体的产生。亦可抑制血管内皮细胞增殖。

西罗莫司与环孢素和糖皮质激素合用于器官移植时的排斥反应，涂西罗莫司的血管内支架广泛用于冠心病的介入治疗。

西罗莫司的不良反应和注意事项：①发生率在20%以上的有高血压、高脂血症、皮疹、贫血、关节痛、腹泻、低钾血症、血小板减少，三酰甘油和胆固醇升高及血小板和血红蛋白的下降，存在剂量相关性。对已有高脂血症的患者应用前应权衡利弊，一旦发生高血脂，应采取相应干预治疗。②发生率在3%～20%的有腹胀、寒战、面部水肿、感冒综合征、感染；焦虑、抑郁、精神错乱、失眠等；心房颤动、心动过速、充血性心力衰竭、直立性低血压、血栓性静脉炎、血管扩张等；厌食、吞咽困难、食管炎、肠胃炎、牙龈增生、肝功能异常、口腔溃疡、口腔炎等；库欣综合征、糖尿病；白细胞增多、溶血-尿毒综合征及淋巴瘤；关节痛、骨坏死、下肢痉挛、骨质疏松等；蛋白尿、膀胱痛、排尿困难、血尿等。③西罗莫司仅用于口服。④囊状淋巴管瘤更为常见，并与剂量相关，应采取合适的术后治疗方法以减少并发症。⑤免疫抑制增加了淋巴瘤和其他恶性肿瘤尤其是皮肤癌的易感性，因此患者应减少接触阳光和紫外线。

6．吗替麦考酚酯　吗替麦考酚酯对淋巴细胞的合成和增殖有较强的抑制作用。亦有诱导淋巴细胞凋亡及抑制一氧化氮合成等作用。起效时间较长，一般为3～6个月，因此判断药物的有效性宜在服用规定剂量的3个月以后。吗替麦考酚酯适用于结缔组织病和成人器官移植的排斥反应。

吗替麦考酚酯的不良反应和注意事项：①常见不良反应为消化系统症状，包括恶心、消化不良及腹泻等。大部分患者无需停药。②继发感染，20%患者在治疗过程中出现肺部、尿路或皮肤感染。③血液系统，周围血白细胞减少或血小板减少，发生率极低（＜1%）。用药期间应定期监测血象，当白细胞＜3.0×109/L时，剂量应减半或停药；白细胞＜2.0×109/L时必须停药。④少数出现一过性丙氨酸氨基转移酶升高、多毛，停药后可恢复。少见但严重的有肾小管受损、震颤及淋巴瘤。有肝、肾、心严重功能不全者慎用。出现丙氨酸氨基转移酶升高但不超过正常值3倍且不伴黄疸者可以继续使用。

7．来氟米特　来氟米特（Leflunomide）口服后在肠壁和肝脏内迅速转化为主要活性代谢物A771726和许多微量代谢物。A771726在体内发挥免疫抑制和抗细胞增殖作用。除可抑制T细胞的活化和增殖、B细胞增殖和抗体的产生、NF-κB的活化及其所调控的基因（如IL-1和TNF）的表达外，还可抑制细胞黏附分子的表达，阻止炎性细胞的附壁和游走；抑制金属蛋白酶的表达，减少骨关节的破坏；还有一定的抗病毒特性。

来氟米特适用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、韦格纳肉芽肿病，亦用于器官移植患者。

来氟米特的不良反应和注意事项：①胃肠反应较常见，表现为恶心、呕吐、厌食及腹泻。②一过性丙氨酸氨基转移酶升高和白细胞下降，接受来氟米特治疗者在治疗前及治疗期间的前3个月内应定期复查血常规，白细胞＞3.0×109/L可继续治疗；白细胞在（2.0～3.0）×109/L时药量需减半；白细胞＜2.0×109/L时则应停止治疗。在用药前及用药期间前3个月内应每2～4周检查1次肝功能，丙氨酸氨基转移酶在正常值的2倍以内可继续服药；丙氨酸氨基转移酶在正常值的2～3倍则需减半量服药并继续观察；丙氨酸氨基转移酶升高超过正常值的3倍应停药观察，转氨酶恢复正常后可继续用药，同时加用保肝治疗及随访。③严重肝损害和乙型肝炎或丙型肝炎血清学指标阳性的患者应慎用。④可逆性脱发，偶有全血细胞减少和严重皮疹。来氟米特的不良反应存在剂量相关性。

8．环磷酰胺　环磷酰胺是双功能烷化剂，属于细胞周期非特异性药物，对处于快速增殖期细胞毒性最强。它可通过减少T、B细胞的数目和减少抗体生成而抑制淋巴细胞增殖，从而抑制迟发性变态反应。

环磷酰胺是细胞毒类抗肿瘤药。亦适用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、大动脉炎、结节性周围动脉炎、显微镜下多动脉炎及器官移植时的排斥反应。其余内容见抗肿瘤药章。

9．硫唑嘌呤　硫唑嘌呤进入人体后被迅速分解为6-巯基嘌呤。6-巯基嘌呤可破坏DNA双链，阻止参与免疫识别和免疫反应的细胞的增殖。对T细胞的抑制作用较强。

硫唑嘌呤适用于器官移植时的排斥反应，如肾移植、心脏移植及肝移植；自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、天疱疮及类天疱疮、皮肌炎、多肌炎、系统性血管炎、类风湿关节炎、白塞综合征、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎及重症肌无力等。

硫唑嘌呤的不良反应和注意事项：①变态反应，主要症状为全身不适、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发热、寒战、皮疹、肌痛、关节痛、脉管炎、低血压及肝肾功能异常。②骨髓抑制，最常见白细胞减少，有时出现贫血或血小板减少，罕见粒细胞缺乏和再生障碍性贫血。骨髓抑制存在剂量相关性，治疗的前8周内应至少每周检查1次血常规并根据病情及时调整药物剂量。③单独使用及与糖皮质激素或其他免疫抑制药联合使用时增加患者对细菌、真菌和病毒等微生物感染的易感性。④肝损害发生率较高（有报道达71.4%），主要表现有转氨酶升高、黄疸、肝大、肝腹水、肝硬化及肝性脑病等。接受大剂量药物治疗或有肝、肾功能异常的患者在治疗的头3个月内应每半个月到1个月检查1次肝肾功能，如有变化应减量或停用。⑤少数患者首次服用时出现恶心和呕吐，餐后服药可减轻。⑥少见胰腺炎、脱发、黏膜溃疡、腹膜出血、肺水肿和视网膜出血等。

10．甲氨蝶呤　甲氨蝶呤原为抗肿瘤药，经剂量用法调整后可发挥免疫抑制的作用。

甲氨蝶呤除抗肿瘤外有以下适应证：①类风湿关节炎；②银屑病关节炎；③脊柱关节病的周围关节炎；④多肌炎及皮肌炎；⑤系统性红斑狼疮伴有中枢神经受累（鞘内注射）等。

其余内容见第2章。