自身免疫病与免疫缺陷病

第七章　临床免疫

学　习　目　标

1．试述I型超敏反应的发生机制。

2．简述各型超敏反应的特点。

3．简述各型超敏反应常见的临床疾病。

第一节　超敏反应

超敏反应(hypersensitivity)是指机体接受某种抗原刺激后，对同一抗原发生再次应答时所造成的组织损伤和(或)功能紊乱，又称为变态反应。引起超敏反应的抗原称为变应原，它可以是完全抗原或半抗原。

根据超敏反应的发生机制及临床表现常将它分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型超敏反应。

一、Ⅰ型超敏反应

(一)基本特点

Ⅰ型超敏反应又称为速发型超敏反应或过敏反应。其特点是:①反应发生快，再次接触变应原后数秒至数十分钟内发生过敏反应;②IgE介导，有明显的个体差异和遗传背景;③不发生严重的组织细胞损伤，只使机体功能紊乱。

图7－1　Ⅰ型超敏反应的发生机制

(二)发生机制(图7－1)

1．致敏阶段　变应原(花粉颗粒、尘螨及排泄物、真菌孢子、动物皮毛以及鱼虾、蟹贝等食物和青霉素、链霉素、普鲁卡因等药物)进入机体后刺激机体产生特异性IgE抗体，抗体Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞膜表面相应的FcR结合，使机体处于致敏状态。

2．发敏阶段　当相同的变应原再次进入机体时，可与吸附在肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的至少两个IgE分子结合，使膜表面的FcR发生“桥交联”，引起IgE变构，从而激活细胞。细胞脱颗粒释放出其中的生物活性介质，并且新合成和释放其他的生物活性介质。脱颗粒后1～2 d，细胞又可重新形成新的颗粒，机体又可处于致敏状态。

3．效应阶段　肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放的各种活性介质作用于效应器官和组织，引起毛细血管扩张、通透性增加，平滑肌痉挛，腺体分泌增加，嗜酸性粒细胞增多和浸润等病理变化，导致局部和全身过敏反应。引起过敏反应的生物活性介质主要有两类:一是胞浆颗粒内预先储备的活性介质，包括组胺、激肽原酶和嗜酸性粒细胞趋化因子;二是细胞受变应原刺激新合成的活性介质，包括白三烯、血小板活化因子、前列腺素和某些细胞因子。现主要介绍以下几种。

(1)组胺　它是肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中的一种小分子胺类，具有多种生物学活性作用:①扩张小血管和增高毛细血管的通透性;②刺激非血管平滑肌收缩;③促进黏膜腺体分泌增加;④致痒作用。因此组胺可引起哮喘、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、血压下降及休克等症状。

(2)白三烯　它是花生四烯酸经脂氧合酶途径代谢而成的一组衍生物，其生物学活性是使支气管平滑肌强烈持久收缩(比组胺作用强100～1 000倍)，为支气管哮喘的主要介质。

(3)前列腺素　它也是花生四烯酸在环氧合酶作用下产生的衍生物，前列腺素的作用有:①舒血管;②收缩支气管、胃肠和子宫平滑肌;③使腺体分泌增加;④趋化作用;⑤调节免疫炎症。

(4)血小板活化因子　是花生四烯酸代谢的衍生物，能凝聚和激活血小板，使之释放出活性胺类物质如组胺、5－羟色胺等，引起毛细血管扩张和通透性增高。

(5)嗜酸性粒细胞趋化因子　是一种低相对分子质量的多肽，有吸引嗜酸性粒细胞向局部聚集的趋化作用。嗜酸性粒细胞能吞噬肥大细胞释放出的颗粒，同时又可释放多种破坏相应活性介质的酶，对Ⅰ型超敏反应起负调节作用。

(三)临床常见疾病

1．过敏性休克　它是最严重的一种Ⅰ型超敏反应。

(1)药物过敏性休克　变应原以青霉素最为常见，此外，还有头孢霉素、链霉素、普鲁卡因等。青霉素本身无免疫原性，但其降解产物青霉噻唑醛酸或青霉烯酸易与体内组织蛋白结合，形成青霉噻唑醛酸蛋白或青霉烯酸蛋白后，可刺激机体产生特异性IgE抗体，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致敏。当再次接触青霉素降解产物结合的蛋白时，即可结合靶细胞表面特异性IgE而触发过敏反应，重者可发生过敏性休克甚至死亡。青霉素制剂在弱碱性溶液中易形成青霉烯酸，因此使用青霉素时应临用前配制，不可放置后使用。临床偶见少数个体在初次注射青霉素时也可发生过敏性休克，这可能与其曾经使用过被青霉素污染的注射器等医疗器械或吸入空气中青霉菌孢子而使机体处于致敏状态有关。

(2)血清过敏性休克　临床中再次给病人注射动物免疫血清，如破伤风抗毒素、白喉抗毒素进行治疗或紧急预防时，有些病人可发生过敏性休克，重者可在短时间内死亡。

2．呼吸道过敏反应　常因吸入花粉、尘螨、真菌和毛屑等变应原或呼吸道病原微生物感染引起。过敏性鼻炎和过敏性哮喘是临床常见的呼吸道过敏性反应。

3．消化道过敏反应　某些过敏体质者进食虾、鱼、蛋、奶等食物后可发生过敏性胃肠炎，出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状，严重者也可发生过敏性休克。

4．皮肤过敏反应　可因接触药物、食物、肠道寄生虫或冷热刺激等引起。主要表现为荨麻疹、湿疹和血管性水肿。

(四)防治原则

1．避免接触变应原　①询问病史:通过询问过敏史及家族过敏史查出变应原，避免与其接触。②皮肤过敏试验:常用的方法有皮内试验和点刺试验。在前臂屈侧注入稀释的抗生素或抗毒素，15～20 min后观察结果。阳性者原则上不能使用这种药物或抗毒素。

2．脱敏疗法

(1)异种免疫血清脱敏疗法　抗毒素皮肤试验阳性但又必须使用者，可先采用小剂量、短间隔(约30 min)多次注射抗毒素使病人脱敏，然后再注射大剂量的抗毒素血清就不会发生过敏反应。其机制可能是使体内致敏靶细胞分期分批脱敏，最终全部解除致敏状态，但这种脱敏是暂时的，经过一定时间后机体又可重新处于致敏状态。

(2)特异性变应原脱敏疗法　对已查明而又难以避免接触的变应原，如花粉、尘螨等，可采用小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射相应变应原进行脱敏治疗。其作用机制可能与改变抗原进入途径、诱导机体产生特异性IgG类抗体而使IgE类抗体应答降低有关。

3．药物疗法

(1)抑制生物活性介质合成和释放的药物　阿司匹林可抑制前列腺素等活性介质生成;色甘酸二钠可稳定细胞膜，阻止致敏靶细胞脱颗粒;肾上腺素、异丙肾上腺素和前列腺素E可使细胞内cAMP浓度升高抑制靶细胞脱颗粒。

(2)生物活性介质拮抗药　苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等药物，可竞争组胺受体而发挥抗组胺作用;乙酰水杨酸为缓激肽拮抗剂;多根皮苷酊磷酸盐则对白三烯具有拮抗作用。

(3)改善效应器官反应性的药物　肾上腺素不仅可解除支气管平滑肌痉挛，还可收缩毛细血管，升高血压，因此在抢救过敏性休克时具有重要作用。葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C等除可解除痉挛外，还能降低毛细血管通透性和减轻皮肤与黏膜的炎症反应。

二、Ⅱ型超敏反应

(一)基本特点

Ⅱ型超敏反应也称为细胞毒型或细胞溶解型超敏反应。其特点是:①抗体为IgG、IgM或IgA;②抗原为细胞固有抗原、吸附于细胞表面的完全抗原或半抗原;③补体、吞噬细胞和NK细胞参与使靶细胞损伤或溶解。

图7－2　Ⅱ型超敏反应的发生机制

(二)发生机制(图7－2)

1．靶细胞及抗原

主要包括:①正常存在于血细胞表面的同种异型抗原，如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA分子;②感染或理化因素修饰的自身抗原;③外源性抗原与正常组织细胞间具有的共同抗原;④结合在自身组织细胞表面的药物抗原或抗原－抗体复合物。

2．抗体介导的细胞毒作用　抗原诱发机体产生IgG、IgM、IgA类抗体后，可与细胞膜上的抗原进行特异性结合，通过多种途径导致靶细胞损伤:①激活补体系统经典途径裂解靶细胞;②通过调理和免疫黏附作用，促进吞噬细胞对靶细胞的破坏;③通过巨噬细胞和NK细胞发挥ADCC;④刺激或阻断靶细胞受体功能。

(三)临床常见疾病

1．输血反应　有溶血性和非溶血性输血反应两类。如ABO血型不合的输血，可导致红细胞大量破坏，即溶血性输血反应。非溶血性输血反应是由于反复输入异型HLA的血液所致，受者体内产生抗白细胞或抗血小板抗体导致白细胞和血小板破坏。

2．新生儿溶血症　因母子间Rh血型不符引起。母亲为Rh－，由于输血、流产或分娩等原因接受Rh+红细胞刺激后，可产生抗Rh抗体。此类免疫血型抗体为IgG类抗体，能通过胎盘。当母亲妊娠或再次妊娠，且胎儿血型为Rh+时，产生再次应答，母亲体内的抗Rh抗体便通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞结合使之溶解破坏，引起流产或发生新生儿溶血症。初产后72 h内给母体注射抗Rh抗体，可有效预防再次妊娠时发生新生儿溶血症。母子间ABO血型不符引起的新生儿溶血症多见，但症状轻微，目前尚无有效的预防办法。

3．免疫性血细胞减少症

①自身免疫病型:服用甲基多巴类药物或某些病毒感染使红细胞膜表面成分发生改变，从而刺激机体产生抗红细胞自身抗体，引起自身免疫性贫血。②半抗原型:青霉素等药物半抗原与血细胞结合刺激机体产生针对药物半抗原的抗体，引起免疫性贫血。③免疫复合物型:药物半抗原与体内的蛋白质结合刺激机体产生抗体，当药物再次进入体内时，就可与相应的抗体形成免疫复合物并吸附到各种血细胞膜表面，造成血细胞破坏。

4．特殊的Ⅱ型超敏反应——毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)

该病病人体内可产生抗甲状腺刺激素(TSH)受体的自身抗体。这种抗体与甲状腺细胞表面的TSH受体结合，引起甲状腺功能亢进。

三、Ⅲ型超敏反应

(一)基本特点

Ⅲ型超敏反应又称为免疫复合物型或血管炎型超敏反应。其主要特点是:①抗体以IgG、IgM为主;②形成中等大小的免疫复合物并沉积;③补体参与;④中性粒细胞浸润。

图7－3　Ⅲ型超敏反应的发生机制

(二)发生机制(图7－3)

1．中等大小可溶性免疫复合物的形成与沉积　通常大分子的免疫复合物可被体内单核/巨噬细胞及时吞噬清除;小分子的免疫复合物易通过肾被滤过排出体外，因此二者均无致病作用。而中等大小的可溶性免疫复合物可长期存在于循环中，易沉积于毛细血管基底膜，引起Ⅲ型超敏反应。

2．免疫复合物沉积后引起的组织损伤

①补体的作用:免疫复合物激活补体系统产生过敏毒素，使嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，释放组胺等炎性介质引起局部水肿，同时吸引中性粒细胞聚集在免疫复合物沉积的部位。②嗜中性粒细胞的作用:中性粒细胞在吞噬免疫复合物过程中，可通过释放蛋白水解酶、胶原酶等，使血管基底膜和周围组织细胞发生损伤。③血小板的作用:免疫复合物和C3b可使血小板活化，产生血管活性物质，导致血管扩张和通透性增强，引起充血和水肿。同时激活凝血机制形成微血栓，加重局部组织细胞的损伤。

(二)临床常见疾病

1．Arthus反应　用马血清免疫家兔数周后，当再次注射马血清时，可在局部出现红肿、出血和坏死等剧烈反应，这种现象称为Arthus反应。注射胰岛素、生长激素、狂犬疫苗和类毒素时，也可在局部出现类似的炎症反应，称为类Arthus反应。

2．血清病　初次大量注射抗毒素(马血清)后1～2周发生，可出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和一过性蛋白尿等现象。这是由于产生的针对抗毒素的抗体与尚未完全排除的抗毒素结合，形成中等大小可溶性循环免疫复合物所致。有时应用大剂量青霉素、磺胺药等也可引起类似血清病样的反应。

3．免疫复合物型肾小球肾炎　常发生于A族溶血性链球菌感染后2～3周。为抗链球菌抗体与链球菌可溶性抗原结合形成循环免疫复合物，沉积在肾小球基底膜上所致。其他病原生物，如葡萄球菌、肺炎链球菌、乙型肝炎病毒或疟原虫感染后也可引起。

4．类风湿性关节炎　可能是病毒或支原体的持续感染使机体IgG分子发生变性，刺激机体产生抗变性IgG的自身抗体，即类风湿因子(RF)。它与自身变性IgG结合形成的免疫复合物反复沉积于小关节滑膜即可引起类风湿性关节炎。

四、Ⅳ型超敏反应

(一)基本特点

Ⅳ型超敏反应又称为迟发型超敏反应。其主要特点是:①发敏迟缓，变应原再次刺激后24～72 h发生;②与抗体和补体无关;③效应性T细胞介导;④局部单个核细胞浸润伴有细胞变性坏死。

(二)发生机制(图7－4)

图7－4　Ⅳ型超敏反应的发生机制

1．效应性T细胞的形成　引起Ⅳ型超敏反应的抗原主要有胞内寄生菌、病毒、某些寄生虫和化学物质等。这些抗原性物质经抗原提呈细胞加工处理后，以抗原肽－MHC－Ⅰ类或Ⅱ类分子复合物形式表达于抗原提呈细胞表面，使具有相应抗原受体的CD4+ Th细胞CD8+ Tc细胞活化并在IL－2和IFN－γ等因子作用下，增殖分化为效应性T细胞，即炎性CD4+ Th1细胞和致敏性CD8+ Tc细胞。

2．效应性T细胞的作用

①炎性CD4+ Th1细胞介导炎症反应和组织损伤:当炎性CD4+ Th1细胞再次接触相应抗原后，可通过释放多种细胞因子(如趋化性细胞因子、IL－2、IFN－γ、TNF等)，形成以单核细胞及淋巴细胞浸润为主要特征的免疫损伤。②致敏性CD8+ Tc细胞介导的细胞毒作用:致敏性CD8+ Tc细胞与靶细胞表面相应抗原结合后，通过释放穿孔素和颗粒酶等介质，可直接导致靶细胞溶解破坏或诱导靶细胞凋亡。

(三)临床常见疾病

1．传染性Ⅳ型超敏反应　胞内寄生菌、病毒和某些真菌感染可使机体发生Ⅳ型超敏反应。由于该超敏反应是在感染过程中发生的，故称传染性Ⅳ型超敏反应。结核病人肺空洞形成、干酪样坏死以及结核菌素皮试引起的局部组织损伤均与Ⅳ型超敏反应有关。

2．接触性皮炎　油漆、染料、农药、化妆品、药物等小分子抗原能与表皮细胞内角蛋白结合形成完全抗原，使机体致敏，当再次接触相同抗原时可发生以皮肤损伤为主要特征的Ⅳ型超敏反应。病人局部皮肤出现红肿、皮疹、水泡，严重者可出现剥脱性皮炎。

此外，同种异体移植中急性排斥反应和某些自身免疫性疾病的发生机制，均为Ⅳ型超敏反应。

综合上述四型超敏反应造成免疫损伤的致病机制，主要是从发生机制和参与反应的效应成分的不同来划分的。实际上，临床中一些与免疫有关的疾病，往往有多种免疫损伤机制共同参与，即使在同一疾病过程的不同阶段，参与免疫损伤的机制也可能不同。因此，在工作中应结合具体情况进行分析。

第二节　自身免疫病与免疫缺陷病

一、自身免疫病

1．自身免疫和自身免疫病的概念　自身免疫是指机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生抗体和(或)自身反应性T细胞的现象。在正常人体内可测出多种自身抗体，它与体内自身抗原相互作用构成广泛的动态网络，起着重要的维持机体自我稳定的作用。自身免疫病是指自身免疫应答过分强烈而导致的疾病状态。自身免疫病的免疫损伤机制类似于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应。

2．自身免疫病的基本特征

①病人血液中常可出现高滴度的自身抗体和(或)自身反应性T细胞。②自身抗体和(或)自身反应性T细胞攻击自身抗原，导致机体的组织损伤和功能障碍。③自身免疫病常可复制出类似的动物疾病模型，并能通过患病动物的血清或自身反应性T细胞使疾病被动转移。④病情转归与自身免疫反应强度密切相关。⑤多数自身免疫病呈反复发作，慢性迁延。⑥具有一定的遗传倾向及较明显的性别差异。有些自身免疫病多发生于女性。

3．自身免疫病的分类　通常按自身免疫病所涉及的不同器官和组织的范围和程度分为器官特异性自身免疫病和非器官特异性自身免疫病两大类。前者的病变常局限于某一特定的器官，后者又称全身性或系统性自身免疫病，病变可见于多种器官及结缔组织(表7－1)。

表7－1　常见的自身免疫病

二、免疫缺陷病

1．免疫缺陷病的概念　免疫缺陷病是指机体免疫系统中任何一个或多个成分缺损所致的免疫功能降低的一组临床综合征。

2．免疫缺陷病的分类　根据发病的原因和时间不同可分为:由遗传性或先天性原因引起的免疫缺陷病称为原发性(先天性)免疫缺陷病;继发于营养不良、恶性肿瘤、感染和免疫抑制剂应用等原因所引起的免疫缺陷病称为继发性(获得性)免疫缺陷病。

3．免疫缺陷病的共同特征

①临床表现为反复持续、严重的感染。②恶性肿瘤发生率明显增高。③伴发自身免疫病。④遗传倾向明显。⑤多从婴幼儿开始发病，年龄越小病情越重。

小　结

超敏反应分为四型。Ⅰ型超敏反应主要由特异性IgE抗体介导，是致敏肥大细胞和嗜碱性粒细胞再次接受相同变应原刺激后，通过释放一系列生物活性介质引起的。Ⅱ超敏反应是细胞表面抗原与相应IgG或IgM类抗体特异性结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起以细胞溶解和组织损伤为主的病理性免疫反应。Ⅲ超敏反应是有中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的血管炎反应和组织损伤。IV型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单核细胞及淋巴细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应，此型超敏反应发生与抗体和补体无关，而与效应T细胞及其产生的细胞因子或细胞毒性介质有关。

(丁　丽)