结核病预警系统的应用

第5节　结核病预警系统的应用

结核病是一种严重影响人类健康的传染病。全球有近三分之一人口感染了结核分枝杆菌，主要分布在发展中国家。如果不能及时和有效地控制结核病传播，在今后20年内，发展中国家将会有2亿人罹患结核病。在我国，三分之一人口已感染结核分枝杆菌，受感染人数超过4亿，其中约有10%发生结核病。如果不采取有效的措施，在未来十年内预计有3000万人发生结核病。为了有效地控制结核病传播，除了在全国范围内实施面向贫困人群的结核病控制专项项目外，还需建立完善的结核病流行病学监测体系，掌握现代结核病控制策略实施效果，动态监测结核发病和耐药变化趋势，掌握引起结核病发病的主要致病流行菌株，及时发现并有效处置结核病的暴发疫情。

一、研究背景

结核病目前已在全球范围内造成严重的社会和经济问题。近年来，由于全球忽视结核病的控制，公共卫生监督力度的削弱，贫困人口和流动人口增多，人类免疫缺陷病毒/艾滋病(HIV/AIDS)的感染流行，结核病治疗不合理等原因，导致结核病疫情在第一次世界大战以来的第三次迅猛回升，以至于世界卫生组织(WHO)于1993年宣布“结核病全球处于紧急状态”，1998年WHO又重申了“遏制结核病的行动刻不容缓”。面对目前的结核病疫情，2009年全球结核控制报告提出主要目标是:到2015年应降低结核发病率(千年发展目标)，到2015年结核病患病率和死亡率比1990年水平减少一半，在DOTS规划中至少检出并治疗70%的痰涂阳性病例，应成功地治疗至少85%的痰涂阳性病例。

中国是结核病高发国家，据2000年全国第四次结核病流行病调查结果表明，我国现有肺结核患者450万，其中具有传染性患者约170万，每年另有新发患者113万。据估计全国受感染人数超过4亿，其中约有10%发生结核病，如果不采取有效的措施，在未来十年内预计有3000万人发生结核病。由于75%的结核患者年龄在15～50岁，严重影响了我国劳动力生产率，每年因结核病丧失约1．4亿个劳动日，国民生产损失达35亿元。90年代后随着DOTS治疗策略的全面贯彻，我们已经在结核病治疗上取得了很大成绩。2005年底，我们国家如期实现了全国结核病防治规划的中期目标和向国际社会承诺的结核病控制阶段性目标:以直接面视下服药为主要内容的现代结核病控制策略覆盖率达到了100%，结核病患者发现率达到了79%，治愈率达到了91%。与此同时，2006年吴仪总理在全国结核病电视电话会议中强调，我们要清醒地认识到，当前结核病防治工作面临的形势依然十分严峻，要实现下一阶段结核病防治工作目标，尤其是实现向国际社会承诺的，到2015年患病率和死亡率比1990年下降一半的联合国结核病防治千年发展目标，我们的任务还很艰巨。并对新形势下结核病防治工作提出了新的更高的要求，加强结核病防控基础研究和应用研究，重点开展结核病流行病学和干预措施、耐多药结核病的治疗与监测、新疫苗、结核菌和艾滋病病毒双重感染治疗与管理等方面的研究工作，充分体现了我国政府控制结核病的信心和决心。

结核杆菌耐药性的不断变异和传播，对当前结核病防治工作是前所未有的严重挑战，给结核病的治疗和全球遏制结核病行动造成了新的障碍。近10年来，全球结核病控制面临的耐药结核病(drug resistant tuberculosis)问题日益突出，尤其是耐多药结核病(multidrug resistant tuberculosis，MDR－TB)的流行。MDR－TB是指至少由耐异烟肼及利福平两种抗结核药物的结核分枝杆菌菌株感染引起的结核病。至今世界上已有90个国家和地区报道了MDR－TB病例。2006年估计全球MDR－TB的病例数为489139例，占所有结核病例的4．8%。2006年10月世界卫生组织对XDR－TB定义重新进行了修订，定义为至少对异烟肼和利福平耐药，以及对任何氟喹诺酮类药物和至少对三种注射性二线药物(硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的一种耐药的结核分枝杆菌感染引起的结核病，并很快将其列为严重威胁公共卫生的传染病之一。截止到2008年5月世界上已有49个国家报道了XDR－TB。据世界卫生组织报道，我国的结核病耐药率高的惊人，是被列为需要高度警示的国家，2007～2008年全国结核病耐药基线调查显示，涂阳肺结核病患者的结核分枝杆菌总耐药率为37．79%，其中初治肺结核总耐药率为35．16%，复治肺结核总耐药率为55．17%;涂阳肺结核病患者的结核分枝杆菌总耐多药(MDR－TB)率为8．32%，其中初治肺结核总耐多药率为5．71%，复治肺结核总耐多药率为25．64%，总广泛耐药(XDR－TB)率为0．68%。耐多药结核病控制已成为我国结核病控制的一项重要工作。

二、研究策略与目的

在结核病的预防和控制中，结核病流行病学做出过巨大的贡献，然而，在分析结核分枝杆菌传播途径及阐明结核病流行规律等方面，一般的表型研究已不能满足结核病流行病学的需要，而要求从分子及基因水平阐明结核分枝杆菌的特征、进化变异规律及其群体分布等。目前，中国的结核病预防和控制，仍沿用传统的流行病学方法，分子流行病学技术还只是实验室科研工作者用于科学研究的手段。美国在1996年已经建立起国家结核病基因型和监测网，对美国结核病有效预防和控制发挥了重要的作用。2004年2月山东省结核病防治中心借鉴国际上先进的结核病控制管理模式，在省中心成立“结核病暴发流行预警和应急反应中心”，初步建立起山东省“结核病监测预警系统”。在此基础上，2006年山东省胸科医院刘志敏院长为科研课题项目负责人，申请了山东省科技厅主管的山东省科技发展计划项目“中国‘结核病预警系统模式研究’”并立项，项目为期3年。

本研究旨在建立以分子流行病学为基础的结核病监测预警系统和结核病分子流行病学数据库，建立健全结核病监测预警和应急反应运行机制。项目从时间跨度和覆盖地区方面综合考虑，可以使所选择的患者进行长期的流行病学监测和基因学资料的收集，获得可靠而且稳定的信息，这为山东省的结核病防治和全面客观的了解结核病传播模式提供良好的平台，对山东省结核病的局部暴发流行进行预警，从而更加有的放矢的制定出适合山东省的结核病预防控制策略。

三、结果与产出

1．通过建立“结核病监测预警系统”，为山东省结核病的有效防治提供科学依据。

(1)区分结核分枝杆菌感染和非结核分枝杆菌感染　非结核分枝杆菌和结核分枝杆菌药物敏感性大不相同，许多非结核分枝杆菌对抗结核药物天然耐药，不同非结核分枝杆菌菌种对药物敏感性亦不相同。由非结核分枝杆菌引起的感染往往迁延多年成为难治之症。因此分枝杆菌的菌种鉴定不仅在流行病学上，而且在临床诊断和治疗上均有重要意义。2004年3月至2008年3月临床共分离出非结核分枝杆菌41株，占临床分离菌株的1．54%，其中31株为胞内分枝杆菌株，占75．6%，初步了解了山东省非结核分枝杆菌临床分离率和菌种分布情况，为临床制定有效的治疗方法提供了依据。

(2)掌握了哨点县结核病的耐药情况　结核杆菌耐药性的不断变异和传播，对当前结核病防治工作是前所未有的严重挑战，尤其广泛耐多药结核病的出现，给结核病的治疗和全球遏制结核病行动造成了新的障碍。因此及时了解结核病的耐药情况，对制定有效的耐药结核病控制措施非常必要。我们对哨点县临床分离的2623株结核分枝杆菌复合群进行了药物敏感试验，对4种一线抗结核药物的总耐药率为18．7%，初始耐药率为17．8%，获得性耐药率为28．3%，耐多药率为2．4%。与2000年全国流调结果结核菌总耐药率为27．8%、获得性耐药率46．5%相比明显降低，与初始耐药率18．6%相比略有降低，说明山东省结核杆菌的整体的耐药水平低于全国的平均水平。45株MDR菌株对四种二线药物总耐药率75．6%，任一耐环丙沙星/左氧氟沙星耐药率74．5%，任一耐阿米卡星/硫酸卷曲霉素耐药率17．8%，广泛耐多药菌株占耐多药菌株的17．8%。山东控制耐多药结核病的防治形势不容乐观，为了避免结核病再度成为无药可治的不治之症，政府应该采取切实有效的控制措施，一方面加强规范临床二线药物的规范使用，有效控制耐药结核患者的管理，另一方面国家要投资研发新的抗结核药物。

(3)首次发现基因型为223325173533的山东优势菌群　通过研究发现了在山东的主要流行菌株，基因型为223325173533，占山东临床分离菌株总数的32．4%，命名为“山东簇”。

(4)探索了结核杆菌表型耐药和成簇的高危因素　北京家族菌株、60岁以上的年龄、女性在山东省是菌株成簇的高危因素，北京家族菌株、复发病例是菌株耐药的高危因素。

(5)建立了结核病分子流行病学数据库和分枝杆菌菌株库　数据库中含有详细的与菌株相关的患者信息资料，菌株的实验室检查信息，包括菌种鉴定结果、药敏结果、基因型等。因此，对来自于山东省或全国的任何临床分离的菌株都可以与数据库中的基因型进行比对，可以追踪结核菌的传播、了解结核病的流行状况，对结核病的流行和暴发进行预警。

2．加强了结核病实验室能力建设。结核病实验室服务是结核病防治规划实施中必不可少的重要环节，高质量的实验室服务是确保我国结核病防治规划有效实施的前提。通过建立“结核病监测预警系统”，使实验室的管理更加规范化、标准化和系统化，进一步加强了省级和县级结核病实验室的能力建设，使实验室不仅从硬件配置上得到加强，省级实验室具备了分枝杆菌DNA水平的检测，县级结核病防治机构实验室具备了开展分枝杆菌培养的能力，而且实验室技术人员通过参加各种培训班、外出交流、参观明显提高了工作能力和科研意识。

3．搭建平台、加强与国内外科研单位合作，带动山东结核病防治系统整体科研水平的提高。以“结核病监测预警系统”作为平台，实现多边合作，积极与国内、外科研机构及高等院校的结核病研究部门，建立人才培养和双边、多边共同研究、开发的协作关系，开展高层次、高水平的国际国内科技合作和交流。

四、经验与启示

1．摸索建立起一种适合中国特色的“结核病监测预警系统”模式，并使之在全国推广应用。通过本课题的研究，通过现代的分子流行病学技术MIRU分型法和传统的流行病学方法相结合，对分子流行病学数据库中的各种数据资料综合分析，将期望提高结核病暴发调查的准确性和加速结核病流行病学的研究，有效地进行结核病的预防和控制。同时通过研究确定结核病高发人群，阐明结核病发病机制，发现山东省流行的优势菌群，对优势菌株的基因型、耐药模式、传播力进行分析，评价结核病控制项目的有效性，为结核病控制规划的执行、评价、修订提供可靠的信息，为进一步做好结核病的预防控制工作提供完善的操作平台。

2．探索一种经济、有效的基因分型方法应用于结核病控制工作中。结核分枝杆菌基因分型技术要具备结核菌基因分型的识别力及基因分型技术预测流行病学联系的能力，国外研究报道，重复单位和数目可变的串联重复序列(Variable－Number Tandem Repeats－Mycobacterial Interperse Repetitive Units，VNTR－MIRU)技术，具有很好的通用性，操作简单，实验结果可靠。通过本课题大样本量的研究，进一步评价分子流行病学技术MIRU－VNTR基因分型法作为一种前瞻性的(prospective)、群体性的(population－based)基因分型技术在山东省的应用，就其可行性进行评价，优化组合建立一种新的MIRU－VNTR基因分型方法，应用到常规结核病控制项目中，在结核病流行病学预防和控制中发挥作用，对其在发展中国家的推广应用打下基础。

3．建立起全国首家分子流行病学数据库。收集包括患者人口统计学、社会行为学和实验室的基本信息，建立结核病分子流行病学数据库，通过这个数据库可以比较分析来自全省、全国、世界各地的分枝杆菌分离株的基因型，开展全省、全国、全球范围的分子流行病学研究，确定某菌株在人群中的传播，指导临床治疗，预测病情转归，有效地监控结核分枝杆菌的流行。

(刘志敏　王海英　李学政　于春宝)