三、丙型病毒性肝炎
【概述】
丙型病毒性肝炎（简称丙肝）是由丙型肝炎病毒（HCV）感染所引起的以进展性的肝脏炎症为主的病毒性肝脏疾病，是欧美国家主要的终末期肝病。主要通过血液途径传播，目前还缺乏有效的预防性疫苗。成年感染后，60%～80%将发展为慢性感染。临床表现隐匿，诊断主要依靠外周血检测到HCV-RNA。
1.病原 丙型肝炎病毒（HCV）为单股正链RNA病毒，属于黄病毒科，是黄病毒科丙型肝炎病毒属的唯一病毒。HCV基因组含9 401～9 481个核苷酸，全基因组仅含一个大的开放读码框架（ORF），位于基因组中间，编码1个长3 008～3 037个氨基酸的病毒前体多聚蛋白。HCV易发生变异。对来自于全球的所有HCV毒株基因序列进行比较分析，可分为6个基因型和至少50个基因亚型。在我国肝病患者中流行的主要基因型是1b和2a，在南方地区主要是基因1b型，占90%以上，从南方到北方，基因2a型逐渐增多，可达50%。
2.发病机制 关于丙型肝炎的发病机制仍不是很清楚，包括病毒持续感染、免疫机制等。有证据表明HCV感染后的慢性化依赖于病毒变异逃避宿主的免疫反应。HCV的清除依赖机体产生中和抗体，或依赖细胞毒性T细胞杀伤感染细胞或通过释放调节性细胞因子抑制细胞内病毒。但HCV可以通过包膜蛋白的快速突变逃避中和抗体的作用，由于HCV复制中RNA依赖的RNA聚合酶校对活性差，血循环中的HCV的表现为准种的特性，任何一个准种都可能发展成为优势株，导致中和抗体不能有效发挥作用。中和抗体在HCV准种中的特异性范围很窄，成为研发有效HCV疫苗的主要问题。
HCV也可以直接感染淋巴细胞，干扰素生成缺乏可能也是感染慢性化的相关因素。
HCV可能具有直接的细胞病变作用。但是由于缺乏合适的病毒体外细胞培养的方法，还不能确认直接细胞病变作用。
HCV感染与很多免疫性疾病有关，如冷球蛋白血症、脉管炎、肾小球性肾炎、关节炎、甲状腺炎，还可产生大量的自身抗体，如2型自身免疫性肝炎的特征性抗体、抗肝肾微粒体抗体（抗-LKM），不到10%的丙型肝炎患者中可检测到抗-LKM。
3.流行病学
（1）传染源 慢性HCV感染者、急性感染尚未出现症状且抗-HCV尚未转阳者仍可能成为传染源。
（2）传播途径 经输血传播HCV曾经是导致输血后肝炎的主要原因，占输血后非甲非乙型肝炎的85%。在献血者中进行抗-HCV筛查之后，因输血或血制品所导致的HCV传播显著下降。经破损的皮肤和黏膜暴露，是目前最主要的传播方式。部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。
（3）易感人群 未感染过丙肝病毒的人不分年龄、性别及人种，均对丙肝病毒易感。血友病患者、静脉注射吸毒者、长期接受血透治疗者、接受大手术治疗需输血者以及脏器移植者、同性恋者感染丙肝病毒的机会增大。
【临床表现】
1.急性丙型肝炎 急性丙肝的潜伏期为2～26周，平均潜伏期为7～8周。
患者很少出现前驱症状或高热。急性期往往症状轻微或不明显，临床症状和其他病毒性肝炎症状相同，包括不适、尿黄、恶心，部分患者可伴有呕吐，腹部不适和（或）黄疸。2/3以上的病例可无症状。只有25%输血相关的丙型肝炎患者在前瞻性研究中出现黄疸，不到10%的患者病情稍重。除非患者有免疫缺陷、基础肝脏疾病或甲肝、乙肝、药物损伤等其他因素，急性丙型肝炎中的重症或暴发型很少见。
2.慢性丙型肝炎 慢性丙型肝炎的临床表现取决于肝脏疾病所处的阶段。在没有肝硬化的慢性肝炎患者中，约1/3有临床症状，症状与其他慢性肝病相同，主要表现为乏力，食欲减退，腹部不适。乏力是慢性丙型肝炎最常见的临床表现，根据疾病的阶段不同，50%～100%的患者有乏力。其他表现在疾病初期都比较少见，随着疾病的进展而明显。还可有肌肉疼痛，关节疼痛和瘙痒。30%～70%的患者有轻到中度肝肿大，部分患者有脾肿大。除了失代偿的终末期患者，慢性丙型肝炎中出现黄疸的患者不超过1%。
3.肝外表现 近来的大样本对照研究显示，HCV感染与迟发性皮肤卟啉病、扁平苔藓、白癜风、特发性混合性冷球蛋白血症、膜增生性肾小球肾炎、非霍奇金淋巴瘤密切相关。与糖尿病、低度恶性的B细胞淋巴瘤、Mooren角膜溃疡、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、特发性肺纤维化、关节痛、肌痛可能有关。而在发生肝外表现的患者中，年龄、女性和肝脏纤维化是重要的相关因素。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断（摘自WS 213-2008）
1 诊断标准
1.1 流行病学史
1.1.1 曾接受过血液、血液制品或其他人体组织、细胞成分治疗，或器官移植。
1.1.2 有血液透析史、不洁注射史，或其他消毒不严格的有创检查、治疗史，有静脉注射史。
1.1.3 职业供血者，特别是接受过成分血单采回输者。
1.1.4 与HCV感染者有性接触史，或HCV感染者（母亲）所生的婴儿。
1.2 临床表现
1.2.1 急性丙型病毒性肝炎
1.2.1.1 病程超过6个月，全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛或不适等。
1.2.1.2 可有轻度肝肿大、部分患者出现脾肿大；少数患者可伴低热或出现黄疸。
1.2.1.3 部分患者可有关节疼痛等肝外表现。
1.2.1.4 部分患者可无明显症状和体征。
1.2.2 慢性丙型病毒性肝炎
1.2.2.1 病程在6个月内，全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛或不适等。
1.2.2.2 部分患者可有肝病面容、肝掌、蛛痣及轻度肝、脾肿大。
1.2.2.3 部分患者可无明显症状和体征。
1.2.3 丙型病毒性肝炎肝硬化
1.2.3.1 可有全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋区疼痛或不适等。
1.2.3.2 可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣及腹壁或食管、胃底静脉曲张及脾脏肿大和脾功能亢进。
1.2.3.3 失代偿期患者可有腹水、肝性脑病及消化道出血史。
1.3 实验室检查
1.3.1 急性丙型病毒性肝炎有血清ALT、AST升高，部分病例可有血清胆红素升高。部分慢性丙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎肝硬化患者亦可有ALT、AST升高。
1.3.2 血清抗-HCV阳性。
1.3.3 血清HCV-RNA阳性。
1.4 组织病理学检查
1.4.1 急性丙型病毒性肝炎
可有小叶内及汇管区炎症等多种病变，其组织学特征包括：
a.单核细胞增多症样变，即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状。
b.肝细胞大泡性脂肪变性。
c.胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成。
d.常见界面性炎症。
1.4.2 慢性丙型病毒性肝炎
肝组织中常可观察到不同程度的界面炎、汇管区淋巴浸润甚至淋巴滤泡形成、胆管损伤及不同程度的纤维化，小叶内肝细胞脂肪变性、库普弗细胞或淋巴细胞聚集
1.4.3 慢性丙型病毒性肝炎肝硬化
在慢性丙型病毒性肝炎肝硬化病理改变的基础上出现肝纤维化及小叶结构的改变，即假小叶形成。
1.5 影像学检查
1.5.1 急性丙型病毒性肝炎
B超、CT或MRI可显示肝脾轻度肿大。
1.5.2 慢性丙型病毒性肝炎
B超、CT或MRI可显示肝实质不均匀，可见肝脏或脾脏轻度肿大。
1.5.3 丙型病毒性肝硬化
B超、CT或MRI可显示肝脏边缘不光滑甚至呈锯齿状、肝实质不均匀甚至呈结节状，门静脉增宽，脾脏增大。
2 诊断原则
依据流行病学资料、症状、体征和肝功能实验结果进行初步诊断，确诊丙型病毒性肝炎须依据HCV-RNA检测。区分急性、慢性丙型病毒性肝炎及丙型病毒性肝炎肝硬化须根据明确的暴露时间、影像学及组织病理学检查结果。
3 诊断
3.1 疑似丙肝病例
符合下列任何一项可诊断：
3.1.1 符合1.1和1.2。
3.1.2 符合1.1和1.3.1。
3.2 临床诊断丙肝病例
符合下列任何一项可诊断：
3.2.1 符合1.3.2和1.1。
3.2.2 符合1.3.2和1.2。
3.2.3 符合1.3.2和1.3.1。
3.3 确诊丙肝病例
疑似病例或临床诊断病例和1.3.3。
3.3.1 急性丙肝诊断
符合下列任何一项可诊断：
3.3.1.1 符合1.3.3和1.2.1。
3.3.1.2 符合1.3.3和1.4.1。
3.3.2 慢性丙肝诊断
符合下列任何一项可诊断：
3.3.2.1 符合1.3.3和1.2.2。
3.3.2.2 符合1.3.3和1.4.2。
3.3.2.3 符合1.3.3和1.5.2。
2.鉴别诊断 根据HCV-RNA和抗-HCV的检测，丙型肝炎的诊断并不难，主要是与其他原因引起的肝炎相鉴别，如其他病毒所引起的肝炎、药物性肝损害等。在慢性丙型肝炎的鉴别诊断中，应注意与特发性混合性冷球蛋白血症、血管炎、膜增生性肾小球肾炎、迟发性皮肤卟啉病、B细胞淋巴瘤、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、特发性肺纤维化等疾病并发或独立疾病的鉴别，应该根据HCV感染的标志和以上疾病的特点加以诊断和鉴别。在骨髓移植后丙型肝炎的鉴别诊断中，主要是鉴别丙型肝炎和移植物抗宿主病，两者的鉴别要点是前者是由于免疫抑制使HCV再活动，而后者则是免疫功能过强所致。
【治疗】
抗病毒治疗是丙型肝炎最有效的治疗。抗HCV治疗的目的是清除或持续抑制HCV的复制，获得持续病毒学应答，从而稳定或减轻肝损害，阻止向肝硬化、终末期肝病或肝癌的进展，并改善患者的生活质量。
1.丙型肝炎抗病毒治疗的药物 目前获准用于丙型肝炎临床治疗的抗病毒药物包括IFN-α、组合干扰素和利巴韦林，前者又包括普通IFN-α和聚乙二醇（PEG）干扰素-α（PEG-IFNα）。PEG-IFN-α与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗HCV治疗方案，PEG-IFN-α-2a（180μg）或PEG-IFN-α-2b（1.5μg/kg）每周一次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似，持续病毒学应答（SVR）可达54%～56%；其次是普通IFN-α与利巴韦林联合疗法，SVR为44%～47%；单用PEG-IFN-α或普通IFN-α治疗48周的SVR分别仅为25%～39%和12%～19%。我国PEGIFNα-2a（180μg）24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR为41.5%，其中基因1型者35.4%，非1型者66.7%。国际上新近报道了胸腺肽α治疗慢性丙型肝炎的临床药物试验结果，也有一定的效果。
2.抗丙型肝炎病毒治疗 只有确证为血清HCV-RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。
（1）急性丙型肝炎 急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，目前最大的一组非对照研究表明，3MU普通IFN-α-2b，隔日一次肌内或皮下注射，疗程为24周获得95%的持续病毒学应答。使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林可能取得更好的效果。
（2）慢性丙型肝炎 慢性丙型肝炎抗病毒治疗的适应证包括：①ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死（G≥2）或中度以上纤维化（S≥2）者；②ALT持续正常但肝活检已有明显纤维化（S2、S3）者；③丙型肝炎代偿期肝硬化，Child-Pugh A级；④骨髓移植后或肝移植后丙型肝炎复发；⑤治疗后复发或无应答患者，初次治疗单用普通IFN-α和（或）利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG-IFN与利巴韦林联合疗法。
（3）特殊丙型肝炎患者的治疗
1）儿童慢性丙型肝炎单用IFN-α治疗的持续病毒学应答率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、伴发病（如高血压、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量再决定是否抗病毒治疗；酗酒及吸毒者，一般要求在抗病毒治疗前至少已戒酒6个月；合并HBV或HIV感染者，如HCV-RNA阳性/HBV-DNA阴性，先给予抗HCV治疗；对于2种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFN-α加利巴韦林清除HCV，对于治疗后HBV-DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。合并HIV感染者的抗HCV治疗主要取决于患者的CD4＋细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常，尚无立即进行高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者，需同时给予抗HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者（CD4＋阳性淋巴细胞＜2×108/L），应首先给抗HIV治疗，待免疫功能重建后再考虑抗HCV治疗。
2）对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不可进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者，特别是准备行肾移植的患者，应在透析后单用IFN-α治疗。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联合治疗。
3）慢性丙型肝炎引起的失代偿期肝硬化，应考虑肝移植并且在移植前进行抗病毒治疗。但是，予以干扰素抗病毒治疗的丙型肝炎失代偿肝硬化患者应该具备以下条件：①Child–Pugh评分≤7以及MELD评分≤18；②血小板＞60×109/L。并且患者应该在有经验的肝脏中心严密监测下进行抗病毒治疗。治疗推荐给予从低到高的剂量，并给予支持治疗，治疗中防止食道静脉曲张出血、感染，纠正低白细胞和低血小板。
3.方案 应用PEG-IFNα时应根据HCV基因型为基因1型或非1型，以及HCV-RNA负荷是否＞2×106copies/ml决定治疗时PEG-IFNα的疗程和利巴韦林的剂量，并根据治疗4周时的快速病毒学应答和治疗3个月时的早期病毒学应答决定后续治疗。对于采用普通干扰素或组合干扰素治疗者，不论基因型和病毒负荷，疗程至少都应达1年。
不能耐受利巴韦林者，可单用PEG-IFN-α、IFN-α或组合干扰素。
4.抗丙型肝炎病毒治疗的禁忌证
（1）PEG-IFN-α的禁忌证 ①绝对禁忌证包括失代偿，自身免疫性疾病，心律失常和妊娠；②相对禁忌证为全血细胞减少。
（2）干扰素-α（包括PEG-IFN-α）的禁忌证 ①绝对禁忌证包括妊娠，精神病史特别是严重抑郁症，未能控制的癫痫，未戒断的酗酒/吸毒者，未经控制的自身免疫性疾病，失代偿期肝硬化，有症状的心脏病，治疗前粒细胞＜1.0×109/L和治疗前血小板＜50×109/L；②相对禁忌证为甲状腺疾病，视网膜病，银屑病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病，未控制的高血压和器官移植者（肝移植除外）。
（3）利巴韦林的禁忌证 ①绝对禁忌证包括妊娠，严重心脏病，肾功能不全，血红蛋白病和Hb＜80g/L；②相对禁忌证为未控制的高血压，未控制的冠心病和Hb＜100g/L。
5.抗丙型肝炎病毒治疗的影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于取得SVR：①HCV基因型2、3型；②病毒水平＜2×106拷贝/ml；③肝脏纤维化程度轻，无肝硬化；④年龄小于40岁；⑤无明显肥胖，无脂肪肝者；⑥非嗜酒者；⑦HCV感染时间短；⑧女性；⑨治疗的依从性好；⑩未合并HBV及HIV感染者。
6.抗病毒治疗的不良反应
（1）IFN-α的主要不良反应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发、注射部位无菌性炎症等。
（2）利巴韦林的主要不良反应 为溶血和致畸作用。
7.抗病毒治疗的准备和随访监测
（1）治疗前监测项目 治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查一次血常规，以后每个月检查一次直至6个月，然后每3个月检查一次。
（2）生化学检测 治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每2个月检测一次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。
（3）病毒学检查 治疗3个月时测定HCV-RNA；在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV-RNA。
（4）不良反应的监测 所有患者要在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应做常规心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对表现有抑郁和有自杀倾向的患者，应给予密切防护。
【预防】
目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防。丙肝疫苗的研究仍在进行。严格筛选献血员，发展HCV抗原的检测方法，提高对窗口期感染者的检出率。推行安全注射。对牙科器械、内窥镜等医疗器具严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉药瘾者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。不共用剃须刀、牙具、理发用具和文身等用具应严格消毒。对有性乱史者应定期检查，加强管理。建议HCV感染者在性交时用安全套。对青少年进行正确的性教育。对HCV-RNA阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
