分枝杆菌感染中的超敏反应

第十六章　分枝杆菌感染中的超敏反应

多数感染了结核分枝杆菌的个体在原发感染后的2～4周内，产生很强的迟发型超敏反应（DTH）。结核分枝杆菌是一种既可产生细胞应答，又可同时诱发DTH应答的感染因子。前者表现抗感染的免疫保护效应；后者则表现其对组织损伤的免疫病理作用，两者相辅相成。其发生机制基本相同，可视为同一过程的不同表现。

一、迟发型超敏反应

针对结核分枝杆菌的DTH应答可用结核菌素皮肤试验检测。约有90%的成年人在5－TU结核菌素试验的检测下，能出现10mm大小的硬结反应，表明已被感染。在无其他分枝杆菌存在的地区中出现5～10mm硬结反应者则可视为可疑。假阳性的出现多由于非结核性分枝杆菌感染所致，因为结核菌素中含有许多与环境中非结核性分枝杆菌共有的抗原。结核菌素试验本身并不能使未经感染的人致敏，但可再次刺激很久以前的或已减弱的变态反应。在老年人中，这种加强效应占所有阳性反应的10%～36%。

过去曾为分枝杆菌抗原致敏的T细胞可被吸引至皮肤试验部位。这些细胞主要为活化的CD4细胞，可能是一种记忆细胞，亦可称为迟发型变态反应性T细胞（TDTH）。在皮肤试验部位TDTH细胞可对分枝杆菌抗原的刺激发生增殖反应，并优先地产生Th1细胞因子。

健康人中结核菌素皮肤试验的阴性结果一般表明无既往感染的存在和无结核分枝杆菌反应性记忆T细胞群体的增殖。一份19年的跟踪随访调查报告提出，大多数被调查者均为结核菌素阳性，而且对PPD表现较强的体外母细胞生成反应。有的研究探讨自发性结核菌素反应转阴的因素，发现结核菌素反应性在15mm以下者、年龄在20以下或65以上者、家中无接触者以及生活在非结核性分枝杆菌流行的地区者都与转阴率的增加有关。结核菌素试验转阴者在治疗后也可引起皮肤反应性的消失。

DTH与保护性免疫相关，但并非完全相同。这种相关性表现在阳性皮肤试验的病人对于外源性的再次感染有抵抗力，许多严重的结核病病人常为结核菌素皮肤试验阳性。但是据报道也有1/5的新近诊断为结核的病人的结核菌素皮试为阴性。约有50%的结核病人，如骨、关节、生殖泌尿道和淋巴结结核病人（其中5%～40%为发热的病人）为皮试阴性。具有明显的全身症状（85%～100%为发热）的肺外结核，如脑膜、腹膜和胸膜结核病人中，有50%的病人为无反应性。有的病人的无反应性是抗原特异的，而在多数病人中是暂时性的，在经过适当的治疗后，DTH可以上升，而抗体水平下降，两者之间表现相互配合的关系。在极为广泛的严重疾病中，DTH受到抑制，但是抗体水平很高。凡能干扰Th1DTH应答的过程，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、营养不良、糖皮质类固醇治疗以及结核病本身都可引起无反应性。

二、人类结核病中的免疫失调

（一）T细胞

多数资料中均指出CD4＋细胞在抗结核免疫防御机制中的重要作用。在有抵抗性免疫应答病人的患病部位，这种细胞发生选择性的增殖，如在结核性胸膜炎病人中。由于HIV感染而丧失CD4＋细胞的病人对原发性和再次活化结核的易感性增加。HIV感染病人的皮试反应性下降；在并发艾滋病的结核病人中，皮试阳性率仅为30%～40%。由于CD4＋T细胞计数下降，肺外结核和分枝杆菌血症的病例增多。实际上，当CD4＋T细胞计数正常或轻度下降时亦可发生内源性分枝杆菌的进展性原发感染和再次活化。

根据CD45的表达情况可将CD4^＋T细胞区分为记忆（memory）和幼稚（naive）细胞。CD45RO同种型（isoform）或记忆细胞在与抗原接触后，选择性地定居于胸膜炎病人的胸膜之间，可能决定疾病早期的无反应性。记忆细胞在分枝杆菌抗原的作用下可以发生增殖和产生IFN－γ。

小鼠CD4＋T细胞有两种不同功能的亚群，它们在产生细胞因子的类型和对共同刺激因子及抗原呈递细胞的需求上都有所不同。Th1细胞产生IFN－γ和IL－2、在能增强巨噬细胞的抗菌活性和加强D T H应答。IFN－γ的产生是小鼠T细胞决定针对结核分枝杆菌过继性免疫力的功能性标志。Th2细胞产生IL－4，IL－4，IL－5和IL－10可加强体液免疫应答。在人类T细胞中也有相似的二歧性细胞因子产生形式，但是IL－10可为Th1和Th2细胞产生，而且可抑制这两类细胞亚群的增殖和细胞因子产生。人类T细胞对结核分枝杆菌反应中有关细胞因子产生的研究资料表明，多数的结核分枝杆菌反应性T细胞克隆多可分泌IFN－γ和IL－4。另外有人报告多数结核分枝杆菌反应性T细胞克隆产生Th1型和Th2型细胞因子，包括IFN－γ，IL－2，IL－5和IL－10。有的细胞株虽在细胞培养上清液中不能检出有IL－4，但可表达IL－4的m RN A。结核性胸膜炎病人中胸腔积液单个核细胞中Th1型细胞因子IFN－γ和IL－3的m RN A表达较之血液单个核细胞中者为高，而且胸腔积液中IFN－γ的浓度是血清中者的15倍。IL－4可通过下调IL－2受体的表达而使巨噬细胞失活，从而阻抑T细胞增殖，并抑制针对结核分枝杆菌的免疫应答。此外，CD4 T细胞除了产生细胞因子以外，还能对结核分枝杆菌和致敏单核细胞表达细胞毒作用。

（二）T细胞和单核吞噬细胞所识别的分枝杆菌抗原

对结核分枝杆菌感染者和病人的研究表明了T细胞应答微生物靶分子的异质性。Pal和Horowitz证实用结核分枝杆菌所分泌的蛋白质免疫豚鼠时，能产生对用此菌呼吸道攻击的坚强保护力。分枝杆菌中较为重要的抗原为BCG－85复合物中的分子量30×10³和32×10³蛋白。这些蛋白质可以与纤连蛋白结合，并可介导细菌与黏膜表面的黏附，以及通过巨噬细胞－纤连蛋白受体而导致细胞内侵入。分子量30×10³蛋白（亦称BCG－85B、α抗原或抗原－6）能使健康的结核菌素试验阳性者淋巴细胞发生增殖，而对病人的淋巴细胞则无反应，提示结核病发生的基因决定易感性。这种抗原也可活化能抑制结核病人增殖反应的抑制性环路。分子量32×10³蛋白（亦称BCG－85A或P32）也可引起健康结核菌素阳性者较之结核病人更为明显的淋巴细胞增殖和IFN－γ产生。

T细胞对某些分枝杆菌产物的反应在结核病的过程中可以受到选择性的抑制。Sada等发现有10%的结核病人和73%的病人家属接触者可以与α抗原发生反应。病人和接触者可与分子量64×10³抗原以及分子量为（80～114）×10³，（60～80）×10³和（28～91）×10³的组分发生反应。

Falla等报告有84%的健康病人家属接触者和52%的经治疗以及48%的未经治疗的结核病人，可对MTP－40（14×10³）抗原发生反应。结核病人的外周血单个核细胞在母细胞生成、IFN－γ产生上表现对牛型分枝杆菌A－60复合物的低反应性以及TNFα产生的增加；60%的病人在治疗过程中即可变为有反应性。巴基斯坦的95例肺结核和7例淋巴结结核病人中发现有同时发生的对分枝杆菌抗原的细胞免疫抑制和抗体应答的加强。肺部疾病病人对粗制分枝杆菌抗原、重组分子量65×10³蛋白、分子量71×10³蛋白、BCG和回忆性抗原（破伤风类毒素链球菌溶血素－O）的细胞免疫应答都受到明显的抑制，而所有病人的抗分枝杆菌超声处理物抗体IgG的浓度则甚高。

近期研究结果表明，α抗原在TNFα的表达上是一种直接刺激物（与PPD比较而言）。仅有培养基的24h培养物上清液中TNFα含量为49±9pg/ml；以5μgα抗原刺激后则为503±116pg/ml；而以50μg/ml PPD刺激后为447±62pg/ml。

10×10³蛋白是一种胞壁相关抗原，可诱发较之其他培养滤液抗原更高水平的淋巴细胞增殖和IFN－γ的产生。此外，结核性胸膜炎病人胸膜液中淋巴细胞对分子量10×10³蛋白的增殖反应较之外周血中者更为明显，提示此种抗原是疾病部位中的重要T细胞靶分子。

Wallis等应用单核细胞Western印迹法鉴定出结核分枝杆菌新的分子量58×10³蛋白，这种蛋白能诱导人类单核细胞TNFα的产生。对此抗原已制备了小鼠单克隆抗体和进行N－末端测序。此种分子量58×10³蛋白通过诱发单核细胞的细胞因子产生在结核病的免疫病理和分枝杆菌的免疫力上起重要作用。

为了鉴定表达于感染部位的分枝杆菌抗原，现已用胸腔积液细胞的EBV转化法制备人类单克隆抗体，并用以检测lambda gtⅡ中的结核分枝杆菌文库，从而导致抗原“P1”的克隆、测序和表达。这种抗原的分子量为47×10³，可能是一种潜在性局部保护性免疫应答的靶分子。

研究较多的分枝杆菌产物为分子量12×10³，14×10³，19×10³，38×10³，65×10³和71×10³蛋白。这些蛋白质的一级结构与热休克蛋白相当，有19%外周血单个核细胞对BCG发生反应的供血者对分子量65×10³蛋白表现母细胞生成反应。

（三）特异性T细胞亚群对结核分枝杆菌抗原的增殖反应和T细胞应答的调节

被称为超抗原的微生物抗原能与特异的V区表面结合，且可为能表达这一V区的T细胞所识别。健康的结核菌素试验阴性个体中，凡是带有Vβ8－TCR的T细胞都可在体外对结核分枝杆菌发生增殖反应。这种反应并不需有抗原呈递，但却需要有MHC－Ⅱ类分子的存在。

结核分枝杆菌可诱导Vβ8细胞产生Th1型和Th2型细胞因子，而且这些细胞能在胸膜炎病人胸腔积液中增殖。CD16淋巴细胞的数目在结核病时有所增加。这些循环的非黏附性淋巴细胞带有IgG－Fc受体，为一种CD3－细胞。并决定外周血单个核细胞中多数自然杀伤细胞的活性。这些细胞也在单核细胞诱导的结核病中黏附细胞抑制中起作用。

结核病人和对照者的CD4和CD8细胞数目正常，CD8细胞的免疫调节功能相同。但用荧光激活细胞分选仪（FACS）进行分析，则发现在结核病人和对照者CD8＋细胞上的H L A－DR的比例表达（结核病人：48±9.4；对照：28±7.8）和CD8＋细胞上的CD45RO（结核病人：33±9.4；对照：41.7±6.0）之间有差异；在CD14＋单核细胞上FcγRⅢ的表达上也有所不同（结核病人：22.0±7.0；对照：8.0±1.1）。

结核病病人γ－δT细胞数目正常，但对分枝杆菌抗原表现低反应性。在分枝杆菌感染部位中的γ－δT细胞数目增加。γ－δT细胞的聚集在原发感染时较之回忆反应时更为明显，提示此种细胞可能在天然免疫上起作用。活菌和此种细菌低分子量产物的刺激可以选择性地诱生γ－δT细胞。CD6细胞也可产生IFN－γ，但在保护性免疫上的作用不大。

三、单核细胞的交叉调变

结核分枝杆菌可在最终效应细胞的单个核细胞中复制。有效活化巨噬细胞的细胞因子IFN－γ对于小鼠巨噬细胞和人类单核细胞的作用不定。另外的一些细胞因子，如IL－6和IL－1α则可增强分枝杆菌的细胞内和细胞外的生长。IL－4是巨噬细胞的脱活化因子，且可在这方面与IL－10和TGFβ表现协同作用。此外，分枝杆菌被单核细胞吞入后亦可诱导巨噬细胞活化和脱活化细胞因子的表达。

细胞因子具有免疫调节作用，并可介导结核病中的许多临床表现，如IL－1与发热有关。IL－6可活化B细胞而增强免疫球蛋白的产生。T NFα虽与分枝杆菌的杀灭有关，但也可引起一些免疫病理效应，如结核病病人的发热、体重下降和组织坏死等。它也是小鼠中肉芽肿形成所必需的。IL－12在促进Th1应答中是很重要的，IL－12 m RN A和蛋白质都可在胸膜结核疾病部位发现，而且在结核分枝杆菌的作用下，胸腔积液中单个核细胞能产生具有生物活性的IL－12，故可设想肺泡巨噬细胞在吞噬了分枝杆菌后产生IL－12，从而有利于Th1细胞的分化。原发性结核时轻微的临床表现反映了能识别分泌性分枝杆菌抗原的保护性Th1细胞快速增殖，其中有些可形成介导DT H的记忆细胞。记忆细胞的持续性可用以解释结核菌素试验阳性个体对外源性结核分枝杆菌再次感染的相对抵抗力。在很少的情况下，病人发展成进行性的原发性结核，此时有不能消除细菌的明显的炎症反应。Th1和Th2细胞都可活化，并且一些免疫抑制因子，如IL－4，IL－10和Th2细胞产生的TGFβ或巨噬细胞都可以阻碍细菌的清除。另外也可能使Th1或Th2细胞发生最低度的活化。而免疫应答主要由产生炎症介质的巨噬细胞所控制，但却不能清除感染。以扩散性疾病、无反应性和缺少T细胞增殖反应为特征的粟粒性结核可反映Th1细胞应答的缺陷，以及微弱的炎症反应、DT H反应和免疫抑制性细胞因子占优势，如IL－10，TGFβ和IL－4。IL－4，IL－5及IL－6一起可诱导多克隆B细胞增殖和这些病人中的高丙球蛋白血症。

四、单核细胞的免疫调节作用

单核细胞是一种重要的效应细胞，但在结核病时尚可与DT H的抑制有关。新近诊断为肺结核的病人中有17%～25%为结核菌素皮试阴性。多数皮试阴性者也对体外的PPD反应为阴性，有一部分皮试阳性者也对体外PPD不发生反应。新近诊断为活动性肺结核的病人中约有40%的外周血单个核细胞PPD诱导母细胞生成反应很低或者全无反应。

单核细胞所致的免疫抑制在无反应性的形成中至关重要。结核病人表现相对性单核细胞增多。如血液中单个核细胞含量用细胞化学法（非特异性细胞质酯酶、过氧化物酶活性）检定，结核病人的单核细胞的数量较之健康对照高2倍（36.7±4.3%vs 16.4±4.7%）。此外，单核细胞的去除能够部分地转变无反应性相关的T细胞增殖和IL－2产生能力的丧失。这种效应只是特异性地见于PPD，而不见于非分枝杆菌抗原所致的反应。在用PPD刺激的单核细胞IL－1产生和PPD诱导的母细胞生成反应的抑制之间存有直接的相关关系。

近期研究证明了结核病人单核细胞表面IL－2受体的表达。病人体内由PPD刺激CTLL－20细胞株分裂所测出的IL－2活性为2.8±1.4ml；而健康结核菌素阳性者为103±30ml。黏附性细胞的去除可使病人经PPD刺激的T淋巴细胞培养物上清液中IL－2活性上升30倍，达到健康人的50%。这些观察结果表明，PPD刺激的T细胞和单核细胞培养上清液中IL－2活性的降低，可能是由于单核细胞的抑制作用或IL－2的消损所致。结核病人单核细胞与IL－2共同培养72h后，IL－2活性下降2/3，但健康者的单核细胞则不能吸收IL－2。应用抗Tac抗体的FACS分析表明有1.8%±1.2%的健康供血者的单核细胞表面表达IL－2受体，而结核病人中则有30%±6.4%的单核细胞有此种受体的表面表达。¹²⁵I标记的IL－2与单核细胞结合试验证实每一细胞中的84个高亲和力及5 252个低亲和力结合部位。应用32 P标记DNA探针的RNA斑点印迹法分析证实，结核病人单核细胞也表达IL－2受体的mRNA，而健康对照者则无此种表达。在结核病人中尚有由ELISA法检出的可溶性IL－2受体释放的增加。

结核病人的单核细胞尚可部分通过对于重要的T细胞生长因子IL－2的消除而起作用。但是对于PPD刺激的母细胞生成反应和IL－2的产生，黏附性细胞的消除并不能使T细胞功能正常化，提示这是一种原发性的T细胞功能异常或T淋巴细胞被抑制的现象。

结核病时单核细胞产生TNF和IL－6增加。此外，抑制性单核细胞可通过分泌免疫抑制性细胞因子，如TGFβ和IL－10来抑制淋巴细胞功能，IL－10mRNA在结核病疾病部位有选择性地增加，并主要在巨噬细胞上表达。TGFβ由结核病人单核细胞固有地产生，并在PPD的作用下产生增加。上皮样细胞和朗汉斯（Langhans）巨大细胞也表达TGFβ的mRNA，而且其局部产生可使巨噬细胞脱活化。

分枝杆菌细胞壁糖类和糖脂组分以及其所分泌的蛋白质在免疫抑制过程中也很重要。脂阿拉伯糖甘露糖聚糖（LAM）是分枝杆菌细胞膜中的一种复杂的异种多糖，并可能通过释放诸如IL－10之类的免疫抑制性细胞因子以抑制针对结核分枝杆菌的增殖反应。LAM也可抑制IFN－γ介导的巨噬细胞活化和杀菌性氧自由基。结核分枝杆菌有毒力Erdman菌株的LAM有为甘露聚糖所掩盖的阿拉伯聚糖侧链。而非致病性分枝杆菌菌株则无此阿拉伯聚糖部分。有毒力的结核分枝杆菌的LAM不能诱导巨噬细胞早期活化基因，也不能引起大量抗分枝杆菌细胞因子TNF的产生。有毒结核分枝杆菌的LAM在防止巨噬细胞的活化上也可作为一种毒力因子，使细菌免受细胞因子介导的灭菌机制的作用。近期研究证实。有毒结核分枝杆菌LAM与非致病性分枝杆菌相比较，具有低度活化人类单核细胞产生诱导性促炎细胞因子（TNFα，IL－1和IL－6）以及抗炎细胞因子（IL－10）的能力。LAM能诱导培养物中的适量TGFβ的产生，但对TGFβmRNA的固有表达则无影响。它对细菌性脂多糖诱导细胞因子产生上并无抑制作用。有毒分枝杆菌的LAM在新型蛋白质的合成方面则是一种较弱的诱导剂。结核分枝杆菌的分泌产物也可诱导巨噬细胞产生细胞因子，并因而在全身性免疫抑制和免疫病理方面起作用。

五、结论

由于对结核病中免疫应答调节的了解和现代技术的进展，很快就有可能确定免疫抑制的机制及其有关的介质。此外，也有可能鉴定出能改变免疫应答的分枝杆菌组分，从而发展成转变感染过程的治疗措施。这些治疗应能阻碍、拮抗或中和免疫抑制性细胞因子（IL－10和TGFβ）或引起免疫病理细胞因子（T NFα）的产生。

（余传霖）

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